Apenas desembarcado en Acapulco en la primavera de 1536, don Antonio de Mendoza remitió a Hernán Cortés el traslado de una carta enviada con urgencia por Francisco Pizarro desde el Perú, haciendo saber que estaba sitiado en la ciudad de Los Reyes, es decir; en Lima; se encontraba en situación tan extrema que "si no era por mar, no podría salir".
De inmediato, el marqués proveyó auxilios al conquistador del Perú y envió dos naves al mando de Hernando de Grijalva, con soldados, caballos, artillería y armas, amén de regalos para su persona. Aquella coyuntura de auxiliar a Pizarro vino a hacer realidad un viejo proyecto de Hernán Cortés, a saber, comerciar con el Perú para rehacer, de algún modo, los numerosos gastos ocasionados en las varias aventuras que había financiado. Por otra parte, desde 1532 se había observado en la Nueva España un interés creciente por el atractivo que despertaba el oro peruano, lo que provocaba que grupos de españoles avecindados en esta tierra marcharan al Perú.
A propósito de este movimiento entre la Nueva España y el reino del Perú es oportuno señalar que también hubo vecinos de Colima que fueron contagiados por aquel señuelo y se embarcaron a los dominios de Pizarro, o vinieron de allá para quedarse.
Con el doble objeto de explorar la península de Baja California y seguir tras el rastro de Diego Hurtado de Mendoza, desaparecido desde 1532, Hernán Cortés envió tres navíos —Santa Águeda, Santo Tomás y Trinidad— al mando de Francisco de Ulloa, el 8 de julio de 1539 desde Acapulco. La primera etapa fue al puerto de Santiago de Buena Esperanza, en Colima, donde la expedición tuvo que demorarse por un mes, para reparar la Santa Águeda y cargar vituallas. A poco de estar de nuevo en la mar, el Santo Tomás zozobró. Con las dos naves restantes, Francisco de Ulloa continuó viaje y llegó a Santa Cruz a fines de agosto. De ahí, cruzaron el golfo y reconocieron las costas de Sinaloa y Sonora; más adelante hallaron un buen puerto al que nombraron el Puerto de los Puertos y luego "la mar toda bermeja". Siguiendo la costa alrededor de la península, hallaron el río Colorado, al que llamaron Ancón de San Andrés, a más de 100 leguas del Puerto de los Puertos. Ulloa anota en su relación que durante todo este largo trayecto no alcanzó a ver "ninguna persona, ni señal de ella, ni creo que tal tierra pueda ser poblada". Iniciado el retorno, el 19 de octubre tocaron la bahía de Santa Cruz, donde descansaron varios días y cargaron agua y leña. El 4 de noviembre pasaron por Cabo San Lucas para encontrar en los días sucesivos frecuentes tormentas.
Después de hacer un balance de los bastimentos que todavía quedaban, Ulloa decidió seguir sólo con la nao Trinidad, y despachar a la Santa Águeda hacia la Nueva España con la relación de su viaje, que dató el 5 de abril de 1540. De los descubrimientos hechos y del trazo de las costas, el piloto Domingo del Castillo, que acompañó a Francisco de Ulloa en esta expedición y que un año después acompañaría a Fernando de Alarcón, trazó un notable mapa, fechado en 1541.
Mientras aquella expedición abría nuevos espacios, el conflicto entre el virrey Mendoza y el marqués del Valle se había agudizado. De hecho, el 24 de agosto de 1539, don Antonio de Mendoza giró instrucciones para que todos los navíos que salieran o entrasen en los puertos de la Mar del Sur registraran pasajeros y mercancías ante las justicias de los mismos. Por otra parte, el propio virrey tenía decidido organizar su propia expedición. Cuando el Santa Águeda tocó el puerto de Santiago de Buena Esperanza, en Colima, un marinero que saltó a tierra para llevar noticias a Cortés —quien por cierto por esos días había marchado a España— fue detenido y recibió tormento. La nao siguió hasta Huatulco, en Oaxaca, puerto que, desde 1537, venía siendo el principal punto de apoyo táctico que tenía el marqués en el Pacífico, sobre todo de cara al comercio con el Perú. Allí tomaron preso al piloto y a los marineros.
Gómara descalificó la aventura de Ulloa: un año duró en la mar y no hubo "nueva de ninguna tierra; más fue el ruido que las nueces". El fin de Ulloa, como el de tantos capitanes de las armadas cortesianas, también fue trágico. Un buen día estaba en tierra descansando, cuando un soldado "le dio estocadas, donde le mató". Otras versiones dicen que pasó luego a España y estuvo en la batalla de Argel en 1541.
Así culminaron los trabajos de Cortés por el control de la Mar del Sur. Desde la perspectiva de los hombres de tierra adentro, las expediciones cortesianas para descubrir la Mar del Sur fueron un total fracaso. Gómara escribe:
Pensaba Hernán Cortés hallar por aquella costa y mar otra Nueva España; pero no hizo más de lo que tengo dicho, con tanta nao como armó, aunque fue allá él mismo. Se cree que hay grandes islas y muy ricas entre Nueva España y la Especiería. Gastó doscientos mil ducados, según la cuenta que daba, en estos descubrimientos; pues envió muchas más naos y gente de lo que al principio pensó, y fueron causa [...] de que hubiese que volver a España, coger enemistad con el virrey don Antonio, y tener pleito con el Rey sobre sus vasallos; pero jamás nadie gastó con tanto ánimo en semejantes empresas.
Desde el punto de vista náutico, los logros fueron mucho mayores: se establecieron los fundamentos para la navegación por el Pacífico desde México, además de descubrirse la península de California, que significó tanto en lo que se refiere a las rutas hacia el Oriente.
En lo que respecta a Colima, sus puertos —Zapotlanejo, Zacatula, Salagua, Aguatlán o Santiago de Buena Esperanza y Navidad— se convirtieron en enclaves fundamentales para aprovisionar a los navíos, cobijarlos en tiempos de tormenta y repararlos cuando padecían averías; también sirvieron de escala para soldados y mercaderías, a ellos llegaban las nuevas, favorables o dolorosas, de las expediciones. De aquella añeja tradición de una Colima marinera, periódicamente alarmada por la presencia de los piratas, quedaba aún el vistoso título que honraba a los alcaldes de esta villa y provincia: "general del Armada que al presente va a las Islas del Poniente".
No obstante sus raíces marítimas, esta tierra fue dando la espalda a su mar. Los últimos alientos fueron cuando Sebastián Vizcaíno puso en movimiento la costa para sus empeños. Colima entonces se hizo terrestre, por más que los mapas de la época le dieran identidad marinera. En lugar de tener por puerta abierta a la Mar del Sur, razón misma de su fundación y de su existir, aquel océano se le cerró.
