La nueva Constitución del estado decretada por el Congreso el 13 de julio de 1861 fue sancionada por el gobernador Sóstenes Escandón, quien buscó que se respetara el federalismo; no obstante, las circunstancias de la guerra con las potencias extranjeras lo impidieron. Su gobierno fue constantemente suspendido por los estados de sitio declarados por el presidente Juárez, a lo que se sumó la amenaza que representaba Tomás Mejía en la Sierra Gorda a quien tuvo que combatir personalmente, con el consecuente relevo de sus funciones.
A mediados de junio, el Congreso general había decretado la suspensión del pago de la deuda externa ya que las arcas del Estado se encontraban, tras la guerra de Reforma, completamente exhaustas. La respuesta de Inglaterra, Francia y España, principales acreedores de la nación, fue inmediata: en diciembre ya se encontraban en Veracruz las fuerzas de intervención. La diplomacia mexicana logró que Inglaterra y España se retiraran, no sucedió lo mismo con Francia.
Frente al peligro inminente de la Intervención francesa y la atomización de los grupos liberales, con su complejos intereses regionales, económicos y militares, Juárez optó por fortalecer la figura presidencial e identificarla con el concepto de nación. Su elección, el tiempo lo demostraría, no fue equivocada. Hay que entender en ese contexto los acontecimientos de San Luis Potosí acaecidos entre 1861 y 1863. La nación era ya una experiencia y, en esos días, una experiencia dramática. Los liberales potosinos se encontraban luchando entre sus aspiraciones regionales y nacionales. Intereses económicos, lazos familiares, experiencias comunes educativas, simpatías personales, una gama de factores fueron configurando sus alianzas, sus grupos y sus acciones. Por su parte, los conservadores potosinos, que ya habían sido derrotados en lo militar, quedaron supeditados a la suerte que correría el general Tomás Mejía quien, al principio de la Intervención francesa, parece haber dudado en aliarse a las fuerzas extranjeras; sin embargo, los hechos señalan que al final se adhirió a los ejércitos invasores. El poder regional que encarnaban los Verástegui buscó servir de puente entre liberales y conservadores. Paulo Verástegui, como diputado del Congreso, ejerció el papel de mediador entre el presidente Juárez y Mejía; aunque no logró una mínima conciliación política entre las partes, consiguió el aseguramiento de sus intereses regionales.
A principios de enero de 1862, el presidente Juárez declaró en estado de sitio a San Luis Potosí, lo que significaba la suspensión de los poderes soberanos de la entidad. Destituyó a Sóstenes Escandón y nombró al general Jesús González Ortega comandante militar de los estados de San Luis Potosí, Zacatecas y Aguascalientes.
González Ortega suprimió las jefaturas políticas de los partidos y los ayuntamientos; en su lugar estableció unas oficinas llamadas agencias de la comandancia militar, a las que otorgó facultades administrativas y judiciales. Aumentó el ejército con soldados potosinos, ordenó la destrucción del templo de la Merced, convirtió en cañones y metralla las campanas de los templos del Carmen, San Francisco, San Agustín, La Merced y la mayor de Catedral. Poco tiempo después, José María Aguirre ocupó la gubernatura y la comandancia militar, restableció el ayuntamiento de la ciudad, el Tribunal de Justicia y las jefaturas políticas, agregó las villas de los suburbios al municipio de la capital y suspendió la acuñación de moneda de cobre.
Al levantarse el estado de sitio, Escandón tomó de nuevo el cargo de gobernador constitucional, pero tuvo que ausentarse para dirigir la campaña de Sierra Gorda. Lo sustituyó Ambrosio Espinosa quien, con objeto de fortalecer las arcas del gobierno, obligó imprudentemente a los mineros de Catorce a remitir un tributo de plata para su acuñación. A propósito de este incidente, Ignacio Gama, originario de Rioverde, le escribió a Paulo Verástegui que "los dueños de la plata fueron vejados en sus personas e intereses hasta el grado de que nunca, aun en medio de la revolución, se había visto cosa igual; hicieron una representación al gobierno general" y esto acabó de decidir la declaración de este estado en estado de sitio. Los agraviados son los más españoles y ricos, habían levantado el grito hasta el cielo, le importa al gobierno general no perder el poco crédito que tiene en el extranjero, de este modo explico yo la conducta del gobierno en este asunto". Y, ciertamente, como lo advirtió años después Justo Sierra, durante los primeros meses de 1862 el principal temor del gobierno de Juárez era la amenaza armada de una intervención española. Sus esfuerzos por evitarla lo obligaban a atender con prontitud y firmeza los reclamos de los españoles residentes en México.
Durante el estado de sitio decretado en San Luis se nombró gobernador a Vicente Chico Sein en febrero de 1863. Permanecería poco tiempo en el cargo pues perdió la razón y murió en septiembre de 1863. El comandante militar Francisco Alcalde asumió entonces el mando político.
Desde 1862, la tropas francesas habían penetrado el territorio mexicano desde las costas del Golfo en su camino hacia la ciudad de México. Las distintas guarniciones de San Luis Potosí contribuyeron con destacamentos y pertrechos en la batalla cerrada que Juárez había establecido para defender su gobierno.
Convertida en un importante reducto liberal, la ciudad de San Luis Potosí vivió el drama de la guerra de intervención en sus facetas más opuestas, desde la celebración que siguió a la victoria mexicana del 5 de mayo de 1862 a la consternación provocada por la caída de Puebla en 1863 y el avance definitivo de las tropas francesas sobre la ciudad de México.
Los potosinos celebraron, según el Boletín Oficial del Ejército del Interior, la victoria del 5 de mayo:
desde las seis y media de la tarde, hora en que llegó el extraordinario participando el triunfo de nuestras armas sobre los invasores imperiales; recorrieron las calles bandas de música, clarina y tambores de los cuerpos de la división de Zacatecas [...] Las pocas campanas que han quedado en las torres de las iglesias, suficientes para el servicio del culto, porque el resto se ha convertido en cañones y metralla [...] repicaron a todo vuelo cerca de cuatro horas [...] multitud de lindas jóvenes liberales, se nos ha dicho que paseaban [...] los paseantes se retiraron a sus casas, sin haber proferido el más leve insulto a los franceses que están avecindados en esta población, sus mueras se dirigían a sus invasores.
La estrategia político militar del gobierno de Juárez fue fortalecer la capital del país y dar ahí la batalla definitiva. Se pidieron a los distintos gobiernos estatales contribuciones de tropa y pertrechos; sin embargo, la decisión del gobierno federal tuvo un giro sustancial. El presidente Juárez decidió trasladar los poderes de la república a San Luis Potosí. Allí pensaba organizar desde el centro del país la resistencia republicana y nacional. Sabía que en esos momentos la estrategia más importante consistía en protegerse de caer en manos del enemigo, ya que encarnaba a la república y, por lo tanto, la única garantía de su pronto restablecimiento. Los principales jefes militares republicanos se habían rendido, pero el presidente de México era un civil, y podía establecer una clara diferencia entre la capitulación militar y la sobrevivencia de la república constitucional. El 9 de junio de 1863 Juárez llegó a la ciudad de San Luis Potosí y al día siguiente emitió un manifiesto: "Reconcentrado el enemigo en un punto, como ahora, será débil en los demás; diseminado, será débil en todas partes. Él se verá estrechado a reconocer que la república no está encerrada en las ciudades de México y Zaragoza". Puede vislumbrarse tras sus palabras una estrategia que muy posiblemente se derivaba de la experiencia política y militar de la guerra contra los Estados Unidos, el planteamiento inicial del manifiesto indica con toda claridad la propuesta de una guerra de guerrillas.
Juárez permaneció siete meses en San Luis. Durante ese tiempo intentó normalizar las funciones de gobierno emitiendo cargos militares y políticos. Formó varios gabinetes integrados por Manuel Doblado, Higinio Núñez, Felipe Berriozabal, Ignacio Comonfort, Miguel Negrete, Sebastián Lerdo de Tejada, Jesús Terán y José María Iglesias. Manuel María de Zamacona se encargó de la publicación del Diario Oficial del Supremo Gobierno, y Francisco Zarco del periódico La independencia mexicana.
El clima político y militar del país impidió que las funciones del gobierno republicano se desarrollaran con eficiencia y sin fricciones. San Luis se había convertido en refugio de las tropas derrotadas en Puebla así como de otras fuerzas liberales. La capital potosina era también un notable centro de compra y distribución de armamento destinado al apoyo de las fuerzas republicanas, tal como lo muestra, entre muchas otras operaciones, la registrada por el escribano público Gabriel Aguirre, suscrita al calce por Francisco Zarco, el 31 de julio de 1863:
Cesare Merighi, italiano, natural de Bolonia [...] y transeúnte en esta ciudad [de San Luis] digo: que para facilitar al gobierno la adquisición de [...] armamento [...] para hacer frente al invasor, le propongo el siguiente convenio: 1° Vende al Gobierno Constitucional Mexicano 15 mil fusiles de percusión, armados de bayonetas, al precio de doce pesos cada uno. 2° Este armamento lo situará el vendedor en el puerto del Pacífico que el mismo gobierno le designe. 3° Luego que se embarque el armamento en San Francisco de California [...] recibirá el vendedor 10 mil pesos [...] 4° Situados que sean los fusiles en el puesto designado, y recibidos por las personas que para esto nombre el gobierno, el vendedor recibirá 90 mil pesos en efectivo [...] 5° Los 80 mil pesos faltantes para el completo del valor del armamento, serán pagados con valores de los bienes del clero desamortizados que se encuentran en los estados sometidos a la obediencia del gobierno de la república.
La presencia de las tropas en el territorio potosino produjo fuertes tensiones entre la población a causa de la leva y los gravámenes necesarios para el sustento de los ejércitos. Durante la estancia de Juárez llegaron, entre otros, el general Jesús González Ortega, jefe de las operaciones militares de Puebla, y el general Patoni. El general Ignacio de la Llave, que venía con ellos, fue emboscado y asesinado en el camino.
Los principales jefes militares que acompañaban al presidente Juárez abandonaron San Luis para dirigirse a sus localidades, desde donde organizarían la resistencia; por ejemplo, González Ortega en Zacatecas y Patoni en Durango. El general Comonfort murió en una emboscada en Molino de Soria, camino a Guanajuato.
Por su parte, los conservadores, con el apoyo del mariscal Forey, establecieron una junta suprema de gobierno en la ciudad de México. Las fuerzas militares conservadoras, con ayuda del ejército francés, se organizaron en cuatro divisiones a las órdenes de los generales Miramón, Márquez, Mejía y Woll; Miramón se situó en México, Márquez se dirigió a Michoacán, Mejía a San Luis y Woll a Jalisco. La junta del gobierno conservador resolvió el 10 de julio de 1863 que la nación mexicana adoptaría como forma de gobierno la monarquía moderada, hereditaria, que recaería en un príncipe católico. El soberano tomaría el título de emperador de México. Los conservadores ofrecieron la corona al archiduque de Austria, Fernando Maximiliano.
El avance de los ejércitos de Mejía obligó a que Juárez y su gobierno dejaran San Luis para dirigirse hacia el norte, rumbo a los territorios de influencia del general Santiago Vidaurri. A cinco días de la salida del presidente, el 27 de diciembre 1863 un regimiento de 4 000 soldados, comandados por el general Miguel Negrete, ministro de Guerra, y el general Francisco Alcalde, intentaron infructuosamente recuperar la ciudad. La batalla tuvo lugar en el centro de San Luis y tras la derrota de los liberales la ciudad quedó bajo el dominio conservador. El general Tomás Mejía, cuya esfera de influencia se había mantenido en la demarcación de la Sierra Gorda, ampliaba su espacio de poder a todo el estado.
