Durante el periodo en que México fue gobernado por la Regencia y luego por el emperador Agustín de Iturbide, la división territorial del país quedó prácticamente igual a la que existía en la última etapa colonial. Después de la caída de Iturbide se formó un Congreso constituyente que se propuso organizar al país bajo un régimen republicano y de estados soberanos en un sistema federal; fue entonces cuando Puebla solicitó a dicho Congreso que Tlaxcala quedara incluida dentro del estado de Puebla, supuestamente porque aquella ex provincia carecía de los elementos necesarios para convertirse en una entidad soberana, a saber población numerosa y poder económico suficiente. De inmediato surgieron inconformidades entre los tlaxcaltecas, sobre todo en los antiguos pueblos de indios, herederos de la experiencia de las luchas autonomistas frente al gobierno virreinal. Sin embargo, también había tlaxcaltecas que estaban en favor de la propuesta anexionista; tal es el caso de los obrajeros, comerciantes, hacendados y parte del clero, que en su gran mayoría eran españoles y criollos. Éstos, a quienes se unió el ayuntamiento de Huamantla, se oponían, entre otras cosas, a los fuertes gastos que Tlaxcala tendría que hacer para mantener una administración propia en caso de convertirse en un nuevo estado soberano, lo cual se traduciría en la creación y recaudación de más impuestos.
El grupo defensor de la autonomía, encabezado por el prestigiado José Miguel Guridi y Alcocer, presentó una airada protesta ante el Congreso, con lo que logró frenar la decisión anexionista. Finalmente, en 1824, dicho Congreso tomó una decisión "salomónica" o de tipo intermedio: reconoció la independencia a la que Tlaxcala tenía derecho en relación con Puebla, pero no le concedió la categoría de estado soberano, sino la de "territorio" es decir, quedaría sujeta a los poderes federales y sería gobernada por un jefe político nombrado por el presidente de la República. Si por ahora no era posible obtener la autonomía, al menos mantendría su integridad territorial ante las ambiciones poblanas, además de que ese tipo de vinculación que se le daba con respecto al poder central de la República iba más de acuerdo con su experiencia histórica de 300 años como pueblo "realengo". Tlaxcala quedó entonces dividida en siete partidos, los mismos que tenía al término del periodo colonial: Tlaxcala, Ixtacuixtla, Huamantla, Nativitas, Chiautempan, Tlaxco y Apizaco.
Diez años más tarde, esa situación político-administrativa sería modificada drásticamente y sin que mediara ningún tipo de consulta ni hubiera oportunidad de protesta alguna. Con el giro político impuesto al país por el general Antonio López de Santa Anna entre 1834 y 1845, la organización federal por estados fue sustituida por la centralista de departamentos. Tlaxcala, que entonces contaba con unos 80 000 habitantes, no pudo impedir el ser incorporada en su totalidad al Departamento de México, en calidad de uno de sus distritos, quedando gobernada por un prefecto. A su interior fue dividida en sólo tres partidos: Tlaxcala, Huamantla y Tlaxco, a la cabeza de los cuales había subprefectos.
Con el derrocamiento de Santa Anna y la vuelta al federalismo en 1846, Tlaxcala recobró su categoría de territorio, aunque los tlaxcaltecas no tardaron en pedir la de estado soberano. Sin embargo, este cambio de organización política fue aplazado a causa de la guerra entre México y los Estados Unidos, ocurrida entre aquel año y el de 1848. En tales acontecimientos, la posición geoestratégica de Tlaxcala tuvo un duro impacto sobre ella, pues las tropas norteamericanas la invadieron con el fin de asegurar sus comunicaciones entre el puerto de Veracruz y el centro del país. Destaca el sitio sufrido por la ciudad de Huamantla en octubre de 1847, debido a la participación heroica que en su defensa hizo un grupo de mujeres al lado de las fuerzas armadas comandadas por Eulalio Villaseñor. Cabe mencionar que un tlaxcalteca, el coronel Felipe Santiago Xicoténcatl, era quien comandaba el batallón de San Blas, el cual participó en la defensa del Castillo de Chapultepec, donde murieron la mayoría de sus componentes, incluido el coronel Xicoténcatl.
Terminada la guerra mexicano-estadunidense, las pretensiones de Puebla por anexar el territorio de Tlaxcala se reavivaron; se alegaba de nueva cuenta que ésta no tenía el desarrollo económico ni la cantidad de población suficientes para alcanzar su autonomía. La diputación tlaxcalteca ante el Congreso de la Unión defendió tenazmente sus derechos y se opuso a los intentos anexionistas. Mediante varios documentos trató de probar que la antigua provincia poseía una economía sana y floreciente que justificaba su existencia como territorio y, más aún, le permitía aspirar en un futuro próximo a la de estado soberano. Es probable que esos informes estadísticos estuvieran abultados, ya que tenían un objetivo político muy claro, y no otro de tipo científico. Esta deducción también se apoya en otras fuentes, las cuales, como se verá más adelante, permiten apreciar que en aquel momento la situación económica de Tlaxcala era poco próspera.
De cualquier manera, la insistencia de los políticos tlaxcaltecas consiguió por fin, en 1849, que se le confirmara a Tlaxcala la categoría político-administrativa de territorio, y que se le concedieran más libertades de las que tenía con anterioridad. Mediante un nuevo estatuto orgánico tuvo derecho a ser gobernada por una diputación local y un jefe político, además de poder tomar ciertas decisiones con respecto a su administración interior; por ejemplo, en las áreas de educación primaria, policía, caminos y erario público. Al poco tiempo, Tlaxcala logró cubrir la cuota fiscal que le asignaba el gobierno federal, con lo que demostró tener una aceptable capacidad de recaudación tributaria. Era claro que estaba haciendo grandes esfuerzos para conseguir el suficiente nivel de desarrollo que más tarde le diera la posibilidad de convertirse en un estado soberano. En 1851, el presidente de la República, Mariano Arista, aceptó que el territorio de Tlaxcala ya tenía capacidad de ser gobernado por sí mismo como estado de la federación. No obstante, tal reconocimiento oficial aún tendría que esperar algunos años más.
En enero de 1853, el territorio de Tlaxcala, encabezado por su jefe político, Ignacio Ormaechea y Ernáiz, apoyó la asonada que llevaría una vez más a la presidencia de México al general Antonio López de Santa Anna. Esta adhesión se debió a que los rebeldes ofrecían a Tlaxcala la anhelada soberanía estatal a cambio de su respaldo. Sin embargo, la promesa no se cumplió, pues una vez que el dictador tomó el poder, nuevamente impuso al país el sistema centralista, con lo cual Tlaxcala quedó con su categoría de territorio.
En marzo de 1854 fue proclamado el Plan de Ayutla con el fin de derrocar la dictadura de Santa Anna y restablecer el gobierno federal. Tlaxcala no pudo adherirse a dicho plan sino hasta un año después, ya que estaba controlada militarmente por las fuerzas centralistas. El licenciado Guillermo Valle fue reconocido como el dirigente de la rebelión de Ayutla en Tlaxcala, y como tal asumió de hecho la jefatura política, integró un consejo de gobierno y decretó un estatuto orgánico provisional con el objeto de organizar políticamente al territorio.
Con el triunfo de la rebelión de Ayutla se convocó a un Congreso nacional constituyente, en el que a Tlaxcala correspondieron dos diputados y sus respectivos suplentes. Ellos, sobre todo Mariano Sánchez, hicieron una larga y tenaz defensa de los derechos que asistían a Tlaxcala para erigirse en estado, con el argumento de que su situación económica y demográfica había mejorado, además de poner énfasis en la larga tradición autonomista que poseía. Esta razón de tipo histórico, más que la económica, fue quizás la que tuvo mayor peso en el cambio de categoría, aunque no se dejó de reconocer que la entidad ya había comprobado poseer capacidad fiscal para cubrir su presupuesto. Por fin, en diciembre de 1856, el Congreso de la Unión aprobó con una mayoría abrumadora la proposición de convertir a Tlaxcala, por primera vez, en estado libre y soberano de la federación. Al año siguiente, el Congreso constituyente del nuevo estado nombró como primer gobernador a Guillermo Valle, y el 4 de octubre de 1857 promulgó la Constitución política del estado de Tlaxcala. La entidad, que para entonces tenía unos 100 000 habitantes, fue dividida en prefecturas, subprefecturas y municipalidades con sus respectivos ayuntamientos.
Así, Tlaxcala entraba con plenos derechos al escenario de la igualdad jurídica de la naciente República, pero en donde ya no contarían los antiguos privilegios proteccionistas que había tenido, primero como pueblo realengo vinculado directamente con la Corona, y luego como territorio dependiente del poder federal. La tradición histórica de autonomía tlaxcalteca cristalizaba en una nueva forma política, pero sujeta ahora a diferentes fuerzas y reglas que no siempre le serían favorables.
