Tras la derrota del ejército imperial, Miguel Lira y Ortega asumió la gubernatura de Tlaxcala. Al recuperar su soberanía, el estado fue divido en cinco distritos, entre los cuales ya no quedó el de Zacatlán, puesto que fue devuelto al estado de Puebla, aunque en su lugar fue incorporado Calpulalpan. Este municipio pertenecía con anterioridad al Estado de México, pero en 1863 el presidente Juárez había decidido anexarlo a Tlaxcala por razones de control militar. Terminada la guerra, el gobierno mexiquense trató inútilmente de recuperar ese territorio de aproximadamente 500 kilómetros cuadrados, pero en julio de 1871 Calpulalpan pasó de manera definitiva a formar parte del estado de Tlaxcala como uno de sus distritos. Los otros cuatro eran: Tlaxcala, Huamantla, Zacatelco y Tlaxco. Cada uno de ellos quedó formado por varios municipios, cuya organización y actividad fue regida por la Ley Orgánica del Poder Municipal, expedida por Lira y Ortega en 1868. Este gobernador escribió una obra titulada precisamente El poder municipal, en la que hacía consideraciones histórico-políticas sobre el origen, naturaleza e importancia de lo que el mismo llamó "el cuarto poder".
No es de extrañar que fuera en Tlaxcala donde surgieran tales principios en torno a la soberanía de los municipios, ya que éstos tenían su origen en los antiguos pueblos-cabecera de indios, y su fuente de inspiración se hallaba en el cabildo indio de la ciudad de Tlaxcala, además de que ambas entidades habían sido el reducto de la nobleza tlaxcalteca y de sus privilegios autonomistas, salvaguardados por la Corona durante el periodo virreinal. Sin embargo, como veremos más adelante, a partir de las últimas décadas del siglo XIX las unidades municipales tlaxcaltecas padecerían una paulatina pérdida de su autonomía frente al autoritarismo del poder central.
Miguel Lira y Ortega, a quien se le otorgó el título de "benemérito del estado" por su relevante papel como político, militar e intelectual, fue gobernador de Tlaxcala entre 1868 y 1872, y luego en su segundo periodo entre 1877 y 1880. En el cuatrienio intermedio ocuparon el cargo varios interinos. Esos 12 años pueden considerarse como un periodo de transición entre la época de guerras y la de pacificación y recuperación económica. No obstante dicha característica, durante esa etapa se realizaron numerosas e importantes obras públicas y privadas, como fueron: la promulgación de una nueva Constitución estatal que incluía las Leyes de Reforma; la expedición de la Ley de Instrucción Primaria y la creación del Instituto de Agricultura; la publicación de un periódico oficial del estado que primero recibió el nombre de El Pueblo y posteriormente el de El Estado de Tlaxcala; la erección de tres nuevos municipios; la inauguración de la vía férrea entre Santa Ana y Apizaco, y otra entre esta localidad y Veracruz; la construcción de media docena de fábricas de hilados y tejidos, así como la realización de numerosas obras de infraestructura.
Este periodo también se caracterizó por una enconada lucha política entre los liberales triunfadores; esto es, entre los grupos juaristas, lerdistas y porfiristas. Con respecto a Tlaxcala, Benito Juárez y Porfirio Díaz habían tenido conflictos hacia el término de la guerra a causa del nombramiento del gobernador de la entidad, aunque finalmente el presidente Juárez logró imponerse al designar en el cargo a Miguel Lira y Ortega. A pesar de ello, Díaz no dejó de tener ciertas influencias en el estado debido a que durante su jefatura en la segunda división del Ejército de Oriente, Tlaxcala había quedado bajo su jurisdicción. Cuando el general Díaz se sublevó en 1871 en contra de la reelección del presidente Juárez, lógicamente Lira y Ortega apoyó a Juárez, por lo que a la muerte de éste, ocurrida al año siguiente, Lira y Ortega tuvo que dejar la gubernatura y autodesterrarse en Puebla. El poder ejecutivo del estado fue ocupado entonces por el lerdista Melquides Carbajal, con lo que Tlaxcala quedó bajo el control político de Sebastián Lerdo de Tejada, quien era el presidente sustituto de la República.
En 1876, el país volvió a quedar envuelto en una rebelión armada. Esta vez, el general Porfirio Díaz desconoció, mediante el Plan de Tuxtepec, la reelección de Lerdo de Tejada. Entonces, el gobernador Carbajal se vio obligado a dimitir ante las presiones de los porfiristas tlaxcaltecas. Le sucedieron en el cargo tres interinos: Doroteo León, Vicente Márquez y Miguel Andrade Párraga. Al quedar bajo el control de los porfiristas, el gobierno de Tlaxcala se adhirió al Plan de Tuxtepec y exentó por diez años del pago del impuesto personal a todos aquellos ciudadanos que participaran en la defensa de dicho plan. La batalla final entre los grupos contendientes se efectuó precisamente en Tlaxcala: dentro de los terrenos de la hacienda de Tecoac, en Huamantla, el 16 de noviembre de ese mismo año. Con el triunfo de los tuxtepecanos, Porfirio Díaz ascendió a la presidencia de la República, mientras que Lira y Ortega regresaba a ocupar por un segundo periodo la gubernatura de Tlaxcala. Su filiación juarista no se lo impidió, pues era parte de la política de conciliación de Díaz, además de que el prestigio y experiencia de Lira y Ortega se imponían sobre cualquier otro candidato.
Como el general Díaz se había levantado con la bandera de la no reelección de presidente y gobernadores, Lira y Ortega ya no pudo continuar en el cargo otro periodo, como tampoco lo hizo de forma inmediata el mismo Díaz. En 1881, el poder ejecutivo de Tlaxcala quedó en manos de Mariano Grajales, un hacendado que gozaba del apoyo del entonces presidente Manuel González. No obstante, Grajales tuvo que renunciar al cargo seis meses antes de terminar su periodo, debido, en gran medida, a las intrigas y pugnas sostenidas entre los simpatizantes de Lira y Ortega y los seguidores del propio Grajales. En aquel momento el gobernador tlaxcalteca ya no contaba con el apoyo del presidente González, porque éste se encontraba en medio de una fuerte crisis política en su última etapa de gobierno. En la renuncia de Grajales también pesó una acusación en su contra por violar supuestamente las Leyes de Reforma, al haber participado en una procesión religiosa. Asimismo, poco popular fue la ley que Grajales promulgó durante su mandato para legalizar el peonaje por deudas en las haciendas.
Después de un breve interinato de Teodoro Rivera, en enero de 1885 fue electo como gobernador del estado el coronel Próspero Cahuantzi. Éste, con el total apoyo del presidente Díaz, asumiría la gubernatura de Tlaxcala por siete periodos sucesivos, hasta acumular 26 años en el poder. A su largo tiempo de gobierno se le ha denominado recientemente el "prosperato", en virtud de que es un término que parafrasea el otro ya conocido, de "porfiriato", dentro del cual se circunscribe, a la vez que le otorga a ese periodo tlaxcalteca su propia especificidad. El régimen porfirista, aunque logró imponer ciertas características comunes en todo el país, no pudo impedir que se dieran también múltiples variantes a lo largo del territorio nacional, y ése fue el caso de Tlaxcala.
