En la zona suroeste del actual estado de Tlaxcala, entre la cuenca de los ríos Atoyac y Zahuapan, arriba de un cerro y en una posición estratégica para dominar las planicies de los alrededores, fue construida hace más de mil años la imponente ciudad fortificada de Cacaxtla. Estaba formada por una serie de adoratorios, plataformas, templos, terrazas, plazas, calles y pirámides, como muchas otras ciudades del área mesoamericana; sin embargo, lo que la distingue entre todas las de la América precolombina son sus numerosas, impresionantes y bien conservadas pinturas murales. Aun cuando Cacaxtla fue edificada por los olmecaxicalancas, su obra pictórica da cuenta de las notables influencias mayas y teotihuacanas, entre otras, que tuvo esta antigua cultura tlaxcalteca. Arte y mitología, hombres y dioses, vida y muerte, victoria y derrota, tierra y agua, noche y día, aves y jaguares, guerra y paz, son los elementos que, cargados de símbolos duales y antagónicos, no descifrados del todo aún, fueron dibujados con gran realismo en varios de los muros de la otrora magnificente y poderosa ciudad de Cacaxtla. Este tesoro arqueológico, orgullo de la cultura tlaxcalteca, es un monumento histórico ya declarado "patrimonio de la humanidad". Sin lugar a dudas, es una de las expresiones más elevadas y espléndidas de dicha cultura, por lo que con frecuencia se le considera como un importante punto de referencia de la identidad histórica de Tlaxcala; sin embargo, ésta no comienza ni se explica de manera suficiente en los muros de Cacaxtla.
La primera presencia humana en la región de lo que actualmente es el estado de Tlaxcala se remonta 12 mil años atrás, cuando el medio ambiente que la albergaba era distinto al de hoy en día; otro tipo de animales, de plantas y de clima recibió a aquellos primeros pobladores. Seis mil años después existían unos 25 lugares en torno a los cuales se movilizaban pequeños grupos nómadas en busca de alimento por medio de la cacería y la recolección de vegetales. No fue sino hasta hace unos 4 000 años cuando aquellos antepasados de los tlaxcaltecas comenzaron a realizar los primeros cultivos agrícolas, y en consecuencia a llevar una vida semisedentaria. Conforme la agricultura cobró importancia se habilitaron terrazas para los cultivos, pozos para almacenar víveres, casas para una habitación más permanente, así como hornos para producir cerámica y cocer alimentos. Ya desde entonces se procesaban para diversos usos algunos componentes del maguey, como las pencas y los quiotes. Esta planta se convertiría durante miles de años en una fiel acompañante de la población tlaxcalteca y ocuparía un puesto destacado en su vida económica y cultural.
Se calcula que hacia el año 1 000 a.C. ya había alrededor de 150 asentamientos que compartían las mismas características culturales, diseminados en un espacio que abarcaba poco más de 2 000 kilómetros cuadrados. Dentro de ese territorio no quedaban incluidas las zonas norte, noroeste ni el extremo oriente del actual estado de Tlaxcala, pues ahí la presencia humana fue posterior, debido en buena parte a que las condiciones geográficas eran menos propicias. En la región habitada, que correspondía al centro, sur y suroeste, casi 40 000 personas se agrupaban en numerosos pueblos, constituidos en centros cívico-religiosos que ejercían cierto control sobre los pequeños asentamientos de sus alrededores. Adviértase cómo desde aquellos lejanos tiempos ya se conformaban dos grandes subregiones geodemográficas, las cuales habrían de permanecer; con sus características sustanciales, como factores de influencia en el proceso histórico de la entidad.
Aquellos primeros pobladores de Tlaxcala estaban en constante contacto con otros grupos humanos. Se tienen pruebas de que sostenían cierto tipo de relaciones con habitantes de los vecinos valles de Puebla y de Tehuacán, pero también con gente de lugares más lejanos, como las costas del golfo y del Pacífico. En aquella época fue cuando llegaron a la región de Tlaxcala las primeras, aunque muy ligeras, influencias de la cultura olmeca.
Conforme avanzaba el tiempo, la organización social se fue volviendo más compleja. Además de incrementarse el número de campesinos, quienes componían el grueso de la población, se consolidó el papel de los artesanos y surgieron los comerciantes. Los sacerdotes asumieron la jefatura y dieron origen a un gobierno teocrático. Para el año 500 a.C. los pueblos grandes se habían convertido en pequeñas ciudades, que tenían un centro ceremonial, calles y residencias para los jefes, con una arquitectura más compleja. El total de habitantes sumaba alrededor de 125 000, y el número de asentamientos se calcula en cerca de 230. Es notable el avance tecnológico que se había logrado entonces, particularmente el aplicado a las construcciones piramidales dedicadas al culto y a la habitación de los dirigentes, así como el control del agua para el sistema de riego. Canales, diques, chinampas y camellones eran recursos empleados desde esa época para los trabajos agrícolas. A la par de esta actividad, también la alfarería y la elaboración de textiles con fibras de maguey tuvieron un desarrollo sustancial, pues parece que comunidades enteras se dedicaban a tales labores. Ya se realizaba una cerámica más elaborada, de la cual existen testimonios que han perdurado hasta nuestros días, como la representación del "dios viejo", Huehuetéotl, la más antigua de la que se tenga conocimiento. En aquellos tiempos, pues, se enraizaban esas dos actividades: la textil y la cerámica, que continuaron cultivándose de manera ininterrumpida en algunas poblaciones de Tlaxcala.
Entre el siglo IV a.C. y los inicios de nuestra era, la región de lo que actualmente es el estado vivió un apogeo cultural y un clímax demográfico. Fue entonces cuando los conocimientos agrícolas se desarrollaron al nivel que encontrarían los españoles a su llegada mucho tiempo después; las construcciones arquitectónicas alcanzaron sus mayores dimensiones, en tanto que la clase sacerdotal se consolidó en el poder y ejerció una fuerte influencia política y económica. Los asentamientos aumentaron a cerca de 300, dentro de un área de aproximadamente 3 000 kilómetros cuadrados, incluyendo por primera vez las zonas norte y noroeste de los actuales límites de la entidad. La totalidad de ese territorio era habitada por poco más de 180 000 personas.
En una etapa posterior, que abarcó los primeros siete siglos de nuestra era, la región tlaxcalteca sufrió un relativo estancamiento y una serie de importantes cambios en su organización. El florecimiento que entonces tuvieron dos grandes culturas vecinas: la de Cholula y la teotihuacana, parece haber representado para Tlaxcala una seria amenaza a su independencia. El gobierno teocrático empezó a ser desplazado por uno militarista, a la vez que se iniciaba la construcción de fortificaciones en las principales ciudades. No obstante tales medidas, resultó inevitable que la región fuera penetrada por grupos culturales diferentes a los que ahí existían. En el norte, noroeste y en un corredor central se asentaron los de influencia teotihuacana, y en el extremo sur los de cultura cholulteca.
Durante ese mismo periodo llegaron a la región otros grupos étnicos, con lo que se desataron luchas, movimientos migratorios internos y cierto caos sociopolítico. Entre esos nuevos grupos destaca el de los llamados olmeca-xicalancas, quienes vendrían a llenar el vacío de poder dejado en el sur de Tlaxcala y el valle poblano a la caída de Cholula, ocurrida alrededor del año 650. La hegemonía de los olmeca-xicalancas se extendió del siglo VII al IX d.C., y su capital fue la ciudad de Cacaxtla. Este periodo se caracterizó por un incremento demográfico, producido en gran medida por el arribo de más grupos, como el de los otomíes con influencia huasteca y el de otros vinculados a la cultura del Tajín.
También en ese entonces se multiplicaron los sitios fortificados iniciados en la etapa anterior, desapareció el corredor territorial del centro de origen teotihuacano, se consolidó el gobierno militarista tlaxcalteca y se produjo un renacimiento cultural en la región, del cual la ciudad de Cacaxtla es un claro ejemplo.
Hacia el siglo X volvieron a ocurrir importantes cambios. Los olmeca-xicalancas perdieron su posición hegemónica sobre el área sureña ante el empuje de los tolteca-chichimecas, mientras que los otomíes huastequizados obtenían el control de la zona norte. A su vez, en la región central y en la del noroeste principiaba la formación de los cacicazgos o señoríos que habrían de encontrar los españoles en el siglo XVI; los del centro consiguieron una posición más autónoma, pero los del noroeste continuaron bajo la influencia de las culturas de la cuenca de México. También entonces resurgió Cholula en la frontera sur, sólo que esta vez tuvo que rivalizar con el poder de otros señoríos emergentes, principalmente Huexotzinco y Atlixco.
Todo este conjunto de culturas y de pueblos, llegados unos de manera sucesiva y otros en forma casi simultánea, unas veces complementándose y otras enfrentándose, dieron, como un crisol, forma y fundamento a lo que sería la antigua Tlaxcallan, cuyo nombre significa "lugar del pan o tortilla de maíz".
