VIII. EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCI�N DE ALGUNAS HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES
ESTE CAP�TULO est� destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qu� hacen) y los mecanismos de acci�n (c�mo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opini�n, m�s interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, tambi�n llamada epinefrina.
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de gl�ndula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensi�n arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura qu�mica y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del amino�cido tirosina principalmente en la m�dula de la gl�ndula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simp�ticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la bios�ntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.
FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representaci�n esquem�tica de
su mecanismo de acci�n.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con facilidad que no hay una funci�n de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporci�n de las c�lulas de nuestro cuerpo tengan receptores adren�rgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante, pr�cticamente en constante ebullici�n.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adren�rgicos dir� que, dado que son de los neurotransmisores m�s abundantes, participan en un gran n�mero de las llamadas funciones superiores, adem�s de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensi�n arterial, la secreci�n por gl�ndulas tanto de secreci�n interna como externa, el metabolismo global de la econom�a al regular los metabolismos espec�ficos de �rganos como el h�gado, el tejido adiposo y el m�sculo, en fin, en casi todo tienen que ver. Ser�a interminable una lista de las c�lulas sobre las que puede actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los vers�tiles hepatocitos, a las peque�as plaquetas, etc�tera.
Como resultar� obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra est�n impl�citas las funciones de los agonistas adren�rgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. As�, se ha sugerido que en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteraci�n en el metabolismo y funci�n de estas catecolaminas. En la hipertensi�n arterial tienen una funci�n importante y de hecho algunos de los f�rmacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adren�rgicas. Se ha propuesto que los receptores adren�rgicos son un factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asm�ticos agudos se usan agonistas adren�rgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes adren�rgicos.
Es f�cil, entonces, imaginar por qu� es importante saber qu� hacen y sobre todo c�mo hacen lo que hacen, los agentes adren�rgicos. Para ello hay razones cient�ficas b�sicas: el deseo de saber m�s y profundizar en los fen�menos esenciales de la vida; y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado com�n hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen adem�s razones econ�micas: la industria farmac�utica investiga (desafortunadamente no en nuestro pa�s) muy diversos agentes adren�rgicos para su posible utilizaci�n. Por ejemplo, la venta de un agente antiadren�rgico de uso cl�nico represent� 50% de los ingresos de una enorme compa��a trasnacional durante la d�cada de los setenta. El investigador que logr� el compuesto, sir James Black, contribuy� adem�s con otro compuesto (bloqueador de la acci�n de la histamina) de uso cl�nico important�simo y con grandes beneficios econ�micos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos a�os, recibi� el premio Nobel de Fisiolog�a y Medicina por su trabajo pionero en farmacolog�a molecular.
Pero dirij�monos a lo m�s interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observ� que la adrenalina produc�a contracci�n en un m�sculo liso: la aorta; por el contrario, el m�sculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos de mediadores, seg�n el tejido en el que actuaba la hormona, y que conduc�an a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero s� constituy� un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, tambi�n en 1948, lleg� a una conclusi�n m�s v�lida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adren�rgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de an�logos de la adrenalina, observ� que la potencia relativa de estos compuestos para producir contracci�n o relajaci�n era claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusi�n de que la contracci�n ocurr�a por la activaci�n de un tipo de receptor al cual llam� a; mientras que la relajaci�n se daba por la activaci�n de otro tipo de receptor al que denomin� b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen a�n m�s, y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adren�rgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).
Quiz� parezca m�s un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una importancia te�rica y pr�ctica incre�ble. Pondr� un ejemplo: durante muchos a�os se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de ox�geno del coraz�n al activar a los receptores b-adren�rgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han dise�ado diversos bloqueadores b-adren�rgicos. Por otro lado, en los cuadros asm�ticos se utilizan agonistas b-adren�rgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asm�ticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adren�rgico general, el paciente mejorar� de su padecimiento cardiovascular, pero, �qu� suceder� si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estar�an tambi�n bloqueados. Afortunadamente, hoy en d�a la situaci�n no es tan complicada. Me explicar� mejor: el receptor b del miocardio es b1-adren�rgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmac�utica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adren�rgico selectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier emergencia asm�tica.
Dec�a entonces que hay tres familias o tipos b�sicos de receptores adren�rgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a prote�nas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el coraz�n es rico en receptores b1-adren�rgicos, mientras que la aorta contiene m�ltiples receptores a1-adren�rgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y a�n se ignora la distribuci�n por tipo y subtipo en cada tejido y su participaci�n en las acciones de este mensajero. Por otro lado, una c�lula puede contener m�s de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos a�os, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores adren�rgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-adren�rgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las c�lulas expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores est�n asociados a sistemas espec�ficos de transducci�n. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adren�rgicos est�n acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a trav�s de Gs como hemos visto. Los receptores a2-adren�rgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a trav�s de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinos�tidos a trav�s de Gq (ver la figura 16). Adem�s de la existencia de los diferentes subtipos, en los �ltimos a�os nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un se�alamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de las prote�nas G. As�, es claro que estos receptores, adem�s de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinos�tidos, tienen acciones sobre otros sistemas de transducci�n, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. M�s a�n, el acoplamiento de un receptor no s�lo depende del receptor sino del repertorio de prote�nas G y de efectores (canales i�nicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada c�lula.
Una hormona que ha atra�do el inter�s de miles de cient�ficos y del p�blico en general es la insulina. Esta hormona es un polip�ptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y secretada por las c�lulas beta de los islotes de Langerhans del p�ncreas. Sin duda, gran parte del inter�s que se ha generado, se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky hab�an demostrado que la extirpaci�n del p�ncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraer el principio activo del p�ncreas y demostraron su utilidad terap�utica tanto en perros diab�ticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esos trabajos particip� McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables conflictos. Recibi� a�os despu�s junto con Banting el premio Nobel de Fisiolog�a y Medicina; Banting, por su cuenta decidi� compartir su parte del premio con Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson, un muchacho diab�tico de 14 a�os internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. El resultado fue espectacular y abri�, sin duda, una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer estableci� su secuencia de amino�cidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Qu�mica.
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con precisi�n la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodolog�a que est� asociada a otro premio Nobel); adem�s existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorci�n para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances notables merecen tambi�n ser mencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida principalment� del cerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad pod�a llegar a ser limitante para el tratamiento del gran n�mero de pacientes que la requieren. Para evitar esto, en la d�cada de los sesenta se desarrollaron los procesos de s�ntesis qu�mica completa. Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los �ltimos a�os. Otra opci�n que ya ha resultado de utilidad pr�ctica es la inserci�n de la informaci�n gen�tica para la s�ntesis de la hormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnolog�a de ingenier�a gen�tica se emplea con �xito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen desde hace varios a�os insulina por estos medios, para uso en pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. De los a�os treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las c�lulas y su conversi�n a gluc�geno; adem�s aumenta la oxidaci�n del az�car. Favorece el proceso de s�ntesis de l�pidos y disminuye tanto la movilizaci�n de grasa de los dep�sitos, como su oxidaci�n en el h�gado; adem�s, aumenta el transporte de algunos amino�cidos en las c�lulas blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta nuestros d�as, ocurren r�pidamente, en cuesti�n de minutos. Adem�s, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones m�s tard�as, las cuales toman de horas a d�as; dentro de estas �ltimas est� el ser un factor de crecimiento celular.
Pero, �c�mo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que han ocurrido en los �ltimos 15 a�os es el conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclar� varios aspectos. Este investigador acopl� la insulina a mol�culas de gran tama�o que no pod�an entrar a las c�lulas; la insulina, as� acoplada, aun pod�a ejercer sus efectos. Ello establec�a que el receptor se localizaba en la membrana plasm�tica. Por otro lado, intent� purificar el receptor, con relativo �xito. Las t�cnicas que se usaban en ese momento no le permit�an lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de m�ltiples críticas, justas e injustas. Hoy, m�s de 20 a�os despu�s, muchos de sus hallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.
Hacia 1980 trabaj� en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, qu�mico de coraz�n, hab�a logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y, por medio de t�cnicas refinadas (electroforesis y radioautograf�a), hab�a llegado a establecer el peso molecular del receptor. Poco despu�s se incorpor� al grupo Joan Massagu�, joven catal�n quien avanz� audazmente en el estudio de las subunidades del receptor. As�, en unos cuantos a�os este grupo logr� establecer la estructura del receptor de la insulina. Un sue�o que durante muchos a�os hab�an acariciado muchos investigadores. Vale la pena mencionar que nadie en este mundo est� aislado, y as� otros grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que se present� en la figura 10. El receptor de la insulina es una prote�na de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones, est� formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades est�n enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola prote�na y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no s�lo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que adem�s participan otros procesos como la incorporaci�n de az�cares; dicho procesamiento posiblemente ocurra en ves�culas especializadas del aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijaci�n de la insulina. Hay evidencia de que podr�a existir m�s de un sitio para la hormona y de que quiz� haya cierta interacci�n de un sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de interesant�simos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de prote�na cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, as� como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formaci�n de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acci�n. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilaci�n) como por otras cinasas (fosforilaci�n heter�loga); el mecanismo general de acci�n de estos receptores con actividad de prote�na cinasa ha sido descrito en el cap�tulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentraci�n de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de az�car al interior de las c�lulas; este efecto puede observarse f�cilmente en c�lulas aisladas. Durante muchos a�os se ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador espec�fico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La pregunta fundamental ha sido, �c�mo aumenta la insulina el transporte del az�car? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepci�n del fen�meno. En pocas palabras, se descubri� que el n�mero de transportadores en la membrana plasm�tica aumenta considerablemente bajo la acci�n de la insulina. La pregunta inmediata fue, �de d�nde vienen? Y surgi� que, al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no s�lo en la membrana plasm�tica, sino tambi�n en ves�culas intracelulares. M�s experimentos confirmaron lo anterior y adem�s aportaron la siguiente observaci�n: bajo la acci�n de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasm�tica; por lo tanto, el n�mero de transportadores disminuye en las ves�culas intracelulares y aumenta en la membrana plasm�tica. Adem�s, al terminar la acci�n de la insulina el proceso se revierte. Pero, �c�mo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocaci�n de transportadores de glucosa? �sta es una de las grandes lagunas que quedan a�n en nuestro conocimiento.
C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA
Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biol�gica y enorme importancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su funci�n, desde un punto de vista teleol�gico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un remedio end�geno, esto es, del mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schäfer acu�� el t�rmino "autacoide" para referirse a las hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este �ltimo sentido. Como mencion� ya en un cap�tulo anterior, desde el punto de vista etimol�gico este t�rmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el significado etimol�gico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiol�gica. Ellas son: la histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.
Este autacoide, cuya f�rmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilaci�n (eliminaci�n de C02) de un amino�cido: la histidina. Es muy interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad qu�mica mucho antes de conocer su funci�n en el organismo. Exist�a la creencia que era s�lo un producto de la acci�n de las bacterias. Para 1910 ya se sab�a que se produc�a en muchos tejidos, principalmente en el m�sculo liso de los vasos sangu�neos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 a�os despu�s, en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableci�, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesante adem�s hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayor�a de quienes no se dedican a las ciencias biom�dicas, cuando oyen hablar de antihistam�nicos (bloqueadores o antagonistas de la acci�n de la histamina), piensan exclusivamente en reacciones de tipo al�rgico; lo cual no es sorprendente, ya que durante muchos a�os casi toda la investigaci�n y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistam�nicos cl�sicos, que todos conocemos, bloquean s�lo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.
FIGURA 17. Estructura de la histamina y representaci�n esquem�tica de su mecanismo de acci�n.
Ya en los a�os cincuenta hab�a evidencia de que exist�a m�s de un tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en l�neas anteriores. Poco despu�s de la s�ntesis de los antihistam�nicos selectivos H2, �stos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en la pr�ctica cl�nica. Desde hace unos dos o tres a�os se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fen�menos al�rgicos— est� acoplado al recambio de fosfoinos�tidos y al calcio, mientras que el receptor H2 est� acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa a trav�s de Gs. En el caso del receptor H3 a�n se desconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionar� algunas de las principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sangu�neos: 1) dilataci�n, mediada a trav�s de receptores H2, y 2) contracci�n, mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en las reacciones al�rgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fen�meno al�rgico que involucra a receptores histam�nicos de este tipo es la bronco-constricci�n, asociada a cuadros de tipo asm�tico. El coraz�n tampoco escapa de tener receptores para la histamina; en este �rgano, la activaci�n de receptores H1 disminuye la conducci�n el�ctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina tambi�n modula la presi�n arterial: aparentemente la activaci�n de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tener muy diversas funciones en el cerebro.
Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreci�n g�strica. Durante muchos a�os se supo que la histamina aumentaba la secreci�n de �cido clorh�drico en el est�mago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistam�nicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreci�n g�strica hac�a dudar de la importancia fisiol�gica de dicho fen�meno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagn�stica. Con la s�ntesis de antihistam�nicos H2 result� claro que la histamina s� juega un papel fisiol�gico en la regulaci�n de la secreci�n g�strica. Adem�s, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con �lcera gastroduodenal.
Durante muchos a�os se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre de serotonina (uni�n de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a partir del amino�cido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado b�sicamente en tres lugares: en las c�lulas cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 est�n acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales i�nicos, a trav�s de Gi; mientras que los 5-HT2, est�n acoplados al recambio de fosfoinos�tidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 a�n se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podr� observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificaci�n de los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribuci�n, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstricci�n y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido cardiaco. En la hip�fisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreci�n de algunas hormonas, como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotr�ficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el metabolismo o en la acci�n de este compuesto pueden tener relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucin�genos (como la psilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucin�genos y el LSD) interact�an fuertemente con receptores seroton�nicos. Adem�s este tipo de receptores parece tener una gran importancia en la modulaci�n del estado de �nimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos. �sta es un �rea de intensa actividad.
Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representaci�n
esquem�tica de su mecanismo de acci�n.
En 1930 dos ginec�logos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el �tero se relajaba y contra�a al exponerse el semen humano. Pocos a�os m�s tarde, Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la pr�stata ten�a actividad sobre el m�sculo liso. El material fue identificado por Euler como un l�pido, quien lo bautiz� con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avance t�cnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logr� sino hasta 1960. De esa �poca a la fecha el n�mero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el �cido araquid�nico (un �cido graso polinsaturado, presente en muchos fosfol�pidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activos biol�gicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos.
Me centrar� en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas m�s ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la s�ntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analg�sico (quita el dolor), antipir�tico (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de la aspirina se deben a que bloquea la formaci�n de prostaglandinas en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinos�tidos. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales.
Algunos de los efectos m�s prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1) inhiben la agregaci�n de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la s�ntesis de prostaglandinas pero tambi�n la de tromboxanos, y as� ejerce su acci�n antitromb�tica); 2) el m�sculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el m�sculo bronquial se relaja bajo la acci�n de las prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asm�ticos, b) las prostaglandinas aumentan la contracci�n del �tero —por lo mismo, se han tratado de usar como abortivos—, y c) el m�sculo liso gastrointestinal var�a en su respuesta seg�n la regi�n anat�mica; 3) otra acci�n importante es la disminuci�n de la secreci�n g�strica. Esta acci�n ha permitido tener la esperanza de dise�ar an�logos que puedan ser �tiles en el tratamiento de la �lcera p�ptica; 4) en el sistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad el�ctrica, seg�n la regi�n; 5) adem�s, sabemos que son importantes en la regulaci�n de la secreci�n de algunas hormonas, y 6) desde el punto de vista metab�lico su acci�n m�s importante es disminuir la movilizaci�n de grasa de los dep�sitos.
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda
energ�tica de la c�lula; se libera en muchos tejidos cuando las c�lulas tienen
una deficiencia en su aporte de ox�geno. As�, se ha visto que cuando hay falta
de oxigenaci�n en el coraz�n se libera adenosina, la cual tiende a compensar
el problema aumentando el riego coronario y disminuyendo el gasto energ�tico.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregaci�n plaquetaria, dilata los vasos sangu�neos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberaci�n de algunos neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracci�n del m�sculo intestinal, disminuye la lip�lisis en el tejido adiposo, e incluso act�a como protector de la funci�n hep�tica. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiol�gica que posiblemente tenga el compuesto, pero tambi�n nos habla de las dificultades para cualquier aplicaci�n terap�utica. Sin embargo, se han dise�ado compuestos que alteran el transporte o el metabolismo de la adenosina, los cuales s� se han usado ya con fines terap�uticos. �sta es tambi�n un �rea activa y lo va a ser m�s en los pr�ximos a�os.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de los receptores purin�rgicos. Todos ellos parecen tambi�n formar parte de la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de inter�s, respecto a la adenosina, es su relaci�n con las metilxantinas. Estas �ltimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP c�clico, y adem�s son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las metilxantinas est�n consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanos en nuestros d�as. La cafe�na, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales de este grupo, y son constituyentes activos del caf�, el t� y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere caf� descafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafe�na en los refrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la acci�n de la adenosina que ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
En esta secci�n tratar� de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza pept�dica, las cuales ejercen una profunda acci�n sobre el metabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzar� por el glucagon.
Esta hormona es un polip�ptido con un peso molecular de 3 500 Daltones aproximadamente que se produce en las c�lulas alfa de los islotes de Langerhans del p�ncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina tambi�n es producida en los islotes pancre�ticos y ejerce una acci�n opuesta. Estas peque�as islas de c�lulas de secreci�n interna se encuentran dentro de la estructura del p�ncreas rodeadas por las c�lulas productoras de los jugos digestivos y su funci�n es regular la concentraci�n de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secreci�n de insulina, la cual, como ya hemos descrito, favorece la entrada de este az�car a las c�lulas y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentraci�n en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al h�gado que aumente su producci�n de glucosa, y al tejido adiposo que libere �cidos grasos y glicerol como fuentes de energ�a y material para la s�ntesis hep�tica de m�s glucosa. Visto as�, nos percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podr�amos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diab�ticos como una alternativa terap�utica y miles de estudios han sido realizados con ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta mol�cula fue descubierta por Murlin y colaboradores en 1923, tan s�lo dos a�os despu�s del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un poco gris; en compensaci�n con la historia de la insulina, su vecina de las c�lulas de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa, como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del glucagon recibi� poco reconocimiento; para ilustrar el escaso inter�s que gener� dir� que pasaron m�s de 30 a�os desde su descubrimiento hasta su purificaci�n. Para todo existe una raz�n. �A qu� se debi� el contraste de inter�s y avance entre insulina y glucagon? Una raz�n importante es la r�pida aplicaci�n terap�utica, la utilidad. La insulina pod�a emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la pr�ctica m�dica es limitada: s�lo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una naci� con estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su acci�n en algunas condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por all� en el inicio de los setenta, al desarrollarse las t�cnicas de detecci�n de hormonas en el suero, se observ� que en algunos diab�ticos los niveles de insulina no estaban disminuidos como se supon�a; estaban normales, pero los de glucagon estaban elevados. As�, el grupo de Unger propuso que el glucagon quiz� era responsable en parte de los problemas del diab�tico. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho m�s compleja de lo que pens�bamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secreci�n de glucagon sea uno de ellos.
Para 1972 se hab�a logrado la s�ntesis qu�mica del glucagon y con ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (an�logos) al glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qu� partes de su estructura son importantes para su actividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo y as� poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas del diab�tico.
Hasta el momento s�lo se conoce un receptor para el glucagon, el cual est� acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a la movilizaci�n de calcio, probablemente a trav�s del sistema fosfoinos�tidos-calcio. Al activar el glucagon a su receptor en el h�gado, se produce un incremento r�pido en los niveles de AMP c�clico, el cual, a su vez, activa a la prote�na cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que describ� cap�tulos atr�s, se activan la ruptura de gluc�geno y otros procesos.
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es decir, aumenta la contracci�n de los vasos y la tensi�n arterial. Tambi�n recibe el nombre de hormona antidiur�tica, mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir la diuresis, es decir, la p�rdida de l�quidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiur�tica es liberada por la hip�fisis posterior (una gl�ndula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingesti�n de l�quidos es poca y cuando disminuye el l�quido extracelular. Esta hormona es un p�ptido peque�o formado s�lo por nueve amino�cidos. Su estructura fue determinada por DuVigneaud, quien adem�s la sintetiz�, por lo que se le otorg� el premio Nobel poco despu�s de su descubrimiento. Este investigador y su grupo estudiaron tambi�n la oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (s�lo cambia en dos amino�cidos), responsable de la contracci�n uterina durante el parto.
Esta hormona antidiur�tica se utiliza para el diagn�stico de la diabetes ins�pida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes com�n que todos conocemos). Se utiliza tambi�n como medicamento para controlar el sangrado de v�rices esof�gicas en los pacientes cirr�ticos.
La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B) y los cuales est�n acoplados a recambio de fosfoinos�tidos y a movilizaci�n de calcio. Los efectos antidiur�ticos se ejercen mediante receptores V2 que est�n acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a trav�s de Gs. Actualmente contamos con an�logos sint�ticos de la vasopresina, los cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros �rganos; se ha observado que es un importante modulador del metabolismo hep�tico, adem�s de tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.
Hace casi un siglo, en 1898, se descubri� que el extracto del ri��n produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubri� que la renina no era vasopresora por s� misma, sino que era una enzima que convert�a a un producto inactivo del plasma, el angiotensin�geno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Men�ndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma, el primero lo llam� "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 a�os, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre h�brido de angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez m�s peque�os; es decir, del angiotensin�geno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de �sta a su vez la angiotensina III; la m�s activa es la angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor m�s potente que se conoce hasta ahora; adem�s es un importante regulador de la secreci�n de otra hormona por la corteza de la gl�ndula suprarrenal: la aldosterona. En el coraz�n, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracci�n del m�sculo. Otra acci�n importante de este p�ptido es favorecer la secreci�n de la vasopresina. Durante los �ltimos a�os ha resultado evidente que este compuesto es tambi�n capaz de alterar el metabolismo hep�tico.
Pero �c�mo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores espec�ficos localizados en la membrana plasm�tica de muchas c�lulas. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribuci�n perif�rica y el que media las acciones m�s conocidas del p�ptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor est� acoplado al recambio de fosfoinos�tidos a trav�s de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Adem�s parece estar asociado a otros sistemas de transducci�n, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas c�lulas.
El receptor AT2 parece estar acoplado a trav�s de prote�nas G (a�n no bien identificadas) a una fosfatasa de prote�nas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se est� estudiando con mucho inter�s. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciaci�n de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los pr�ximos a�os.
