VII. TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y TRANSFORMACI�N MALIGNA
LAS C�LULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la capacidad de adaptarse a las condiciones que las rodean. As� encontramos que la respuesta de las c�lulas a un mensajero dado, disminuye por la exposici�n prolongada al mismo; �ste es uno de los fen�menos m�s frecuentemente observados, al cual llamamos tolerancia o desensibilizaci�n. Es el caso del paciente al cual se le ha estado administrando un medicamento durante un cierto tiempo, por ello puede hacerse necesario ajustar la dosis nuevamente, lo cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efecto deseado. Es importante hacer notar que las dosis s�lo deben ser determinadas por galenos calificados; es frecuente el caso del paciente que decide que una sustancia "ya no le hace nada" y la aumenta a su criterio. Generalmente as�, "a su criterio", el paciente presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde de la muerte.
Ilustremos el problema y la necesidad de que el m�dico calificado sea quien decida. Nos encontramos con don Sacarino Pe�afiel, un paciente diab�tico, que requiere inyectarse insulina. Don Sacarino no se ha sentido muy bien en los �ltimos d�as. Tras sesudas cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se est� inyectando "ya no le hace"; para probar su hip�tesis de trabajo, decide administrarse el doble o, mejor a�n, el triple.
Horas despu�s, do�a Imprudencia, la querid�sima esposa de nuestro personaje, encuentra a su c�nyuge aparentemente dormido; digo "aparentemente dormido" porque do�a Impru —como todo el mundo la llama cari�osamente— se percata de que, en realidad, no est� dormido, sino inconsciente. �Ay, Dios m�o!, lamentaciones van y lamentaciones vienen. �Ya le dec�a yo —exclama do�a Impru— que no estaba siguiendo bien la dieta! �Otro coma diab�tico! M�s lamentaciones, algunas recriminaciones y, luego, dos remedios: primero, una nueva dosis de insulina —para el camino..., pues do�a Impru "ya sabe de estas cosas— y, segundo, el traslado al hospital (...menos mal).
Una vez en el nosocomio, do�a Impru es interrogada por el m�dico que se encuentra de guardia. Do�a Impru le explica al "doctorcito" que su esposo es diab�tico y est� en coma. El doctor desea hacer un interrogatorio completo y algunos ex�menes al paciente, pero do�a Impru, ya muy impaciente por la p�rdida de tiempo, le dice al doctorcito: "Eso s� que no, mi esposo se est� muriendo y usted ya deb�a de saber que lo que necesita es insulina. En lugar de estar preguntando y haciendo examencitos, deber�a usted ponerse a trabajar".
El m�dico, algo impresionado por la "personalidad" de do�a Impru —car�cter irascible, una buena sobredosis de peso, abundante volumen y muchos decibeles—, le realiza a don Sacarino una r�pida prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos despu�s el doctor se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada ha sido excesiva y el paciente est� en hipoglucemia (falta de glucosa en sangre). R�pidamente le administra una soluci�n glucosada. Una hora m�s tarde, don Sacarino se ha recuperado totalmente; y, a no dudar, do�a Impru, en la primera oportunidad, le explicar� con lujo de detalles c�mo "gracias" a ella se salv� de una muerte segura. N�tese que si el doctorcito hubiera hecho caso a do�a Impru, �sta ser�a ahora la resignada viuda de don Sacarino, quien luch� con �l hasta el �ltimo minuto e incluso asesor� al m�dico que lo trat�. Baste esto para prevenir a todo aquel que desee practicar la "mediana experimental" en carne propia (como don Sacarino) o en la ajena (como do�a Impru).
Ahora s�, hablemos de desensibilizaci�n o tolerancia. Algunos mensajeros son capaces de producir este fen�meno. En la figura 15 se observa c�mo al aumentar la cantidad de mensajero administrada a una c�lula o a un organismo se produce lo siguiente: cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por cierto tiempo, observamos que la respuesta es menor; o, expresado en otras palabras, necesitamos dar mayor cantidad del mensajero para producir el mismo efecto. V�ase en la figura 15 c�mo, para producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades de mensajero en la c�lula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este fen�meno es llamado desensibilizaci�n o tolerancia. Estos t�rminos, en general, expresan el mismo fen�meno: disminuci�n en la sensibilidad a un mensajero dado.
Figura 15: Dosis-respuestas te�ricas en c�lulas controles y desensibilizadas.
En el eje de las abscisas se indica la cantidad de mensajero y en las ordenadas
el efecto. Como puede observarse, se requiere m�s mensajero en las c�lulas desensibilizadas
que en los controles para producir el mismo efecto.
Pero, �c�mo se produce este fen�meno en las c�lulas? Hay m�ltiples mecanismos. Uno de ellos es la disminuci�n del n�mero de receptores en la membrana plasm�tica. Como hemos dicho en alg�n cap�tulo anterior, los receptores no permanecen est�ticos en la membrana, sino que se internalizan; unos de �stos se degradan (o sea, se destruyen) y otros son reciclados nuevamente a la membrana. En algunos sistemas celulares, el acoplamiento mensajero-receptor favorece la internalizaci�n de los receptores y, en otros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace que el n�mero de receptores localizados en la membrana plasm�tica, es decir, dispuestos a "escuchar", disminuya notablemente. Si, como en este caso, el n�mero de receptores es limitante para la respuesta de la c�lula, una disminuci�n en su cantidad, o sea una disminuci�n en la capacidad "auditiva", traer� como consecuencia una disminuci�n en la respuesta celular.
Perm�tanme aclarar que este fen�meno se presenta �nicamente cuando el n�mero de receptores es limitante, porque hay muchos casos en los que no lo es. Por ejemplo: se ha encontrado evidencia de que algunas c�lulas producen su m�xima respuesta a un mensajero dado, cuando s�lo se ha activado 1% del total de receptores que existen en la membrana plasm�tica, para dicha hormona. Evidentemente, en este caso el n�mero de receptores est� en exceso y una disminuci�n de 10 a 20% del total de receptores dif�cilmente afectar� la respuesta celular; por el contrario, cuando el n�mero de "o�dos" (receptores) es limitante, una disminuci�n de 10 o 20% causa una ca�da en la capacidad de respuesta de la c�lula.
Ahora bien, no todos los procesos de desensibilizaci�n est�n asociados a una disminuci�n en el n�mero de receptores. Hay algunos casos en los que, a pesar de que el n�mero de receptores en la membrana plasm�tica permanece constante, la respuesta celular est� muy disminuida. �Qu� es lo que est� sucediendo? A�n no hay una respuesta definitiva. Sin embargo, s� hay algunas respuestas preliminares; sumamente atractivas, por cierto. Diversos grupos han observado que, durante el proceso de desensibilizaci�n, algunos receptores se ven incluidos entre las prote�nas afectadas por la cascada de fosforilaciones que desencadena el segundo mensajero; es decir, se produce una fosforilaci�n de los receptores, la cual da como resultado un acoplamiento defectuoso entre el receptor y la prote�na G; son o�dos sordos. Aqu� vemos c�mo la propagaci�n de la se�al est� relacionada con la generaci�n de la misma.
Hasta ahora he descrito la desensibilizaci�n que produce un mensajero sobre la respuesta celular que �l mismo genera (desensibilizaci�n hom�loga, como la llamamos t�cnicamente). Pero hay otro tipo de desensibilizaci�n: la "heter�loga". En �sta, la acci�n de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a varios. Es decir, es hom�loga cuando el mensajero A desensibiliza exclusivamente la respuesta al mismo mensajero A; y es heter�loga cuando el mensajero A desensibiliza a la c�lula para el mensajero B o bien para B, C, y D. Pero, �c�mo puede suceder esto? Una posibilidad, ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la acci�n de un mensajero A provoca, a trav�s de su segundo mensajero, la fosforilaci�n de una serie de prote�nas, entre las cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta fosforilaci�n del receptor para B hace que su capacidad de generar una respuesta al ser activado disminuya notablemente. En otras palabras este receptor "paga el pato", sin deberlas ni temerlas.
Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna diferenciaci�n del tipo de segundo mensajero involucrado en estos procesos. Es posible suponer que la acci�n de alg�n agente, el cual act�e a trav�s de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa, pueda ser desensibilizada por mensajeros que act�en a trav�s de calcio y prote�na cinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia experimental al respecto. Esto es una intercomunicaci�n entre los sistemas de transducci�n que parece operar continuamente. Nosotros, para explicar m�s claramente, describimos c�mo funciona cada uno de los sistemas de manera independiente pero la c�lula est� constantemente recibiendo m�ltiples mensajes.
El fen�meno de la dependencia est� asociado frecuentemente a la tolerancia. Este proceso se observa en el caso de algunas adicciones a drogas, como la morfina. El paciente que se acostumbra a esta droga presenta serias crisis al suspender su administraci�n. �Cu�l es la base biol�gica de tal proceso? Como sucede con muchas otras preguntas importantes en biolog�a, todav�a no tenemos por completo la respuesta. Sin embargo, los estudios con c�lulas aisladas nos han dado alguna luz. Dos investigadores estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la administraci�n de morfina o compuestos relacionados (que llamar� opi�ceos en forma gen�rica) a neuronas en cultivo produc�a una disminuci�n en los niveles de AMP c�clico en dichas c�lulas. Este resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para opi�ceos est� acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es decir, a trav�s de Gi, como ya hemos visto. Lo verdaderamente sorprendente fue que, si se dejaba la droga en el cultivo por periodos prolongados, las c�lulas iban recuperando gradualmente su nivel normal de AMP c�clico; esto es, se "acostumbraban" a la droga. Los resultados del siguiente paso fueron a�n m�s excitantes: se cambi� a las c�lulas el medio de cultivo por un nuevo medio sin droga y... �Oh, sorpresa!, las c�lulas elevaron sus niveles de AMP c�clico a valores alt�simos. �Qu� hab�a sucedido? Las c�lulas se hab�an acostumbrado a mantener constantemente inhibida su adenilil ciclasa, y para compensar este hecho y alcanzar los niveles de AMP c�clico que necesitaban para funcionar normalmente sintetizaron m�s unidades de adenilil ciclasa. Ahora pod�an vivir con la acci�n del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de segundo mensajero. Al retirar los opi�ceos bruscamente, la ciclasa qued� libre de la inhibici�n y se dispar� la producci�n de AMP c�clico. Dicho de otra forma, la c�lula ahora necesita de la droga para tener los niveles normales de AMP c�clico y, por lo tanto, un funcionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la cantidad de enzima a las concentraciones normales. Es decir, estas c�lulas presentaron lo que se conoce como s�ndrome de abstinencia.
Podr�a parecer que este tipo de reacciones s�lo se ven con drogas, en forma muy rara y en situaciones totalmente anormales y alejadas de la vida diaria; pero no es as�. El organismo humano produce algunas sustancias cuya acci�n es, en cierta medida, similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas) y son, desde hace ya varios a�os, sujeto de intenso estudio. Se nos ha dicho en repetidas ocasiones que pocas cosas hay en la vida tan "saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el caso de don Juan, un quincea�ero a�oso (como de 50 a�os, pero con la inmadurez propia de un adolescente), de esos que abundan en los gimnasios y clubes deportivos. Este ciudadano, tan lleno de vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su d�a y casi todas sus energ�as a correr varios kil�metros (ese trotar para no llegar a ning�n lugar, que nos han tra�do nuestros vecinos del norte). Pero sucede que un d�a, obligado por las circunstancias, don Juan tiene que trabajar y abandona su pr�ctica atl�tica. �Qu� d�a tan horrible! �Esa ansiedad, esa desesperaci�n tan insoportable! No cabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto que esas pr�cticas atl�ticas intensas acostumbran al organismo a secretar endorfinas; nuestras c�lulas, en especial las nerviosas, se adaptan f�cilmente a estas sustancias y se vuelven dependientes. Qui�n lo dijera, don Juan, tan saludable, �con s�ndrome de abstinencia!
Otro aspecto de gran inter�s es el proceso de transformaci�n maligna, es decir de formaci�n de tumores cancerosos, y la relaci�n que guarda con los sistemas de comunicaci�n celular. Una forma de comunicaci�n celular es la autocrina, en la cual la c�lula secreta un mensajero y �ste act�a sobre ella misma, es decir, la c�lula secretora es tambi�n la c�lula blanco. Existen algunas prote�nas con funci�n de mensajeros que controlan la proliferaci�n celular (la reproducci�n de las c�lulas); son los llamados "factores de crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas c�lulas cancerosas tienen alterada la regulaci�n gen�tica de la producci�n de estos factores. Esto hace que estas c�lulas produzcan el factor de crecimiento continuamente y proliferen sin control.
Otra variedad interesant�sima de este mismo problema ha sido descubierta en los �ltimos a�os. Algunas c�lulas cancerosas producen variedades anormales de receptores para los factores de crecimiento. Estos receptores anormales son variedades truncadas, que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y est�n continuamente activos. Son "o�dos" celulares que oyen constantemente un mensaje que no existe; es como si la c�lula alucinara. Podemos imaginar que el resultado es similar al mencionado anteriormente: la c�lula est� continuamente estimulada y prolifera sin control.
