II. RECEPTORES: LOS O�DOS DE LAS C�LULAS:
EN EL CAP�TULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan para interactuar con sus c�lulas blanco. Esto implica que s�lo algunas y, por lo tanto, no todas las c�lulas del organismo son receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en estas c�lulas receptoras. Se han hecho experimentos en los que se administra una hormona marcada con radiactividad a un animal de experimentaci�n y se observa que dicha radiactividad se concentra en las c�lulas blanco. �A qu� se debe todo esto? Una de las razones m�s importantes es la presencia de receptores. Pero, �qu� es un receptor? B�sicamente, es una estructura qu�mica (prote�na) capaz de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se produzca la respuesta de la c�lula. Es decir, el receptor como tal tiene dos caracter�sticas fundamentales: 1) reconocer al mensajero para interactuar con �l y 2) activar la secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular.
En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la nicotina y el curare, en una preparaci�n experimental con c�lulas de m�sculo y nervio. Este investigador observ� que dichas sustancias compet�an entre s�, lo que lo llev� a concluir que "el mutuo antagonismo del curare y la nicotina sobre el m�sculo s�lo se puede explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se combinan con una misma sustancia receptora, la cual recibe el est�mulo, y al transmitirlo causa la contracci�n del m�sculo". Hacia 1913 Paul Ehrlich formula su postulado cl�sico corpora non agunt nisi fixata: las sustancias no act�an a menos de que se fijen. Estos conceptos sientan las bases de mucho de lo que se sabe hoy d�a sobre la acci�n hormonal.
La idea de "receptor" permaneci� como tal, es decir, como un concepto abstracto sin pruebas experimentales directas, por muchos a�os, pero recientemente se ha materializado. En la actualidad ya se conoce la naturaleza qu�mica de muchos receptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido no pocos (esto es, incorporado a sistemas artificiales donde se puede reproducir alguna de sus funciones en la c�lula), y un buen n�mero ya ha sido sintetizado en el laboratorio con m�todos semiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas c�lulas que normalmente no sintetizan a alg�n receptor a hacerlo. As� por ejemplo, se ha podido incorporar la informaci�n gen�tica para que algunas c�lulas de rat�n sean capaces de expresar receptores humanos para algunas hormonas. �Incre�ble!, �no les parece? ya es posible purificar e incluso sintetizar a estos "o�dos" de la c�lula y, seguramente, lo mejor est� a�n por venir.
Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son prote�nas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las prote�nas, la informaci�n para su s�ntesis se encuentra almacenada en el material gen�tico de cada c�lula (ADN). De tal suerte, que en la c�lula que nos dio origen ya estaba almacenada la informaci�n para la s�ntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que se comunican nuestras c�lulas. Por supuesto, �stas al irse diferenciando, es decir, convirtiendo en c�lulas del cerebro, h�gado u otro �rgano, van expresando los receptores que necesitan, en el momento y en las cantidades que se requieren.
Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos el resultado de un complej�simo proceso evolutivo. Podr�amos pensar que hace millones de a�os surgi� la necesidad de comunicarse entre las primeras c�lulas de nuestro planeta. All� surgieron los primeros mensajeros y los primeros receptores. A trav�s de modificaciones en el material gen�tico (mutaciones), nuestras prote�nas en general y entre ellas nuestros receptores, han ido evolucionando durante millones de a�os, y continuar�n haci�ndolo. As�, algunas c�lulas multiplicaron la informaci�n gen�tica para estos receptores y dicha informaci�n se modific�, ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ello se adquiri�, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes mensajeros. Al irse diferenciando se formaron familias de receptores, y de estas familias nuevas familias y nuevas familias hasta constituir un enorme �rbol familiar para los receptores. En estos momentos, y gracias al avance de la bioqu�mica y la biolog�a molecular, empezamos a conocer partes de ese �rbol y las relaciones que existen entre sus componentes.
Volvamos a los receptores. �stos, como todas la prote�nas, tienen estructura tridimensional, es decir, una forma determinada en el espacio. Existen receptores con muy diversas formas, se pueden imaginar como estructuras m�s o menos semejantes a un bal�n, o bien, alargadas como una salchicha; pensemos, adem�s, que su superficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna parte, est� precisamente el sitio de reconocimiento al que se une el mensajero. Las superficies del mensajero y del receptor se adaptan perfectamente entre s�. Podr�a decirse que es como el acoplamiento entre dos naves espaciales; como la interacci�n entre una llave y su chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta adaptaci�n de superficies es la base de la alta selectividad de los receptores para una hormona espec�fica. Imaginemos al receptor no como una estructura r�gida, sino como una estructura con cierta flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitio de reconocimiento tambi�n tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al concepto de afinidad.
La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de interacci�n entre dos sustancias, en este caso entre el receptor y el mensajero. Esto es similar a lo que ocurre entre los seres humanos; dos individuos que tienen que interactuar para la realizaci�n de un trabajo lo har�n con facilidad si existe afinidad entre ellos y lo efectuar�n con extrema dificultad si no son afines.
V�ase el siguiente experimento: en una preparaci�n se tienen 100 receptores; para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de hormona A; para hacer lo mismo, pero ahora con la hormona B, tienen que agregarse 50 000 unidades de esta sustancia; si ahora se hace con la hormona C, tendr�n que agregarse 50 millones de ella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar con el receptor; pero este receptor prefiere 1 000 veces a A que a B y un mill�n de veces a A que a C. El receptor nos est� mostrando su capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si se fuerzan las condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por un receptor interact�en con �l. Es como si se metiera por la fuerza una mano grande en un guante peque�o; desde luego que se puede hacer, pero cuesta m�s trabajo.
Esto tiene importancia por varias razones. En algunas enfermedades las concentraciones de una hormona pueden aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que �sta ejerce interactuando con receptores para otras hormonas discretamente diferentes en su estructura. Adem�s, nos ilustra sobre la necesidad de que, cuando los m�dicos receten compuestos con efectos hormonales, ajusten las dosis con una gran precisi�n.
La mayor�a de las sustancias que se recetan y que act�an sobre los sistemas
de comunicaci�n celular han sido dise�adas para tener una alt�sima selectividad
por un solo receptor; muchas veces mayor que la del mensajero natural. Sin embargo,
hay algunos compuestos que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, en concentraciones
similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los llamamos "promiscuos"
y casi siempre tienen m�s acciones indeseables que de utilidad. Existe una caricatura
en la cual el m�dico le dice al paciente:
—t�mese esta p�ldora cada ocho horas; ahora bien, para contrarrestar su
efecto sobre el pulm�n, tome este jarabe con cada comida; si le da diarrea,
tome estas pastillas, y si.... Poca selectividad, �no creen?
Perm�tanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor don Farmac�n Forte. Este sabio investigador dedic� los primeros 20 a�os de su vida profesional a estudiar la qu�mica de un mensajero. Una vez alcanzado su objetivo, se enfrasc� los siguientes 30 a�os en dise�ar y sintetizar en su laboratorio un compuesto que se uniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor afinidad que el mensajero natural; es decir, del que se requiriera administrar 1 000 veces menos mol�culas que del mensajero natural para obtener la misma respuesta de la c�lula. �Realmente hab�a que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda la s�ntesis, y despu�s de penosas y explosivas experiencias (enti�ndase, despu�s de algunas explosiones), decidi� hacer el experimento crucial y administrar una peque�a cantidad de su compuesto a unas c�lulas. Sorprendentemente nada pas�... "Quiz� fue demasiado poco, no es tan potente como yo cre�a" —pens� don Farmac�n— y agreg� una buena dosis complementaria (digamos medio frasco, por aquello de no quedarse corto). Pero, para su gran desaliento y frustraci�n, nada sucedi�. Las c�lulas segu�an como si nada hubiera ocurrido. Don Farmac�n se sinti� desolado; colg� su bata y se retir� derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los minutos de esos 50 a�os invertidos en el supermensajero. A pesar de todo, comi� (pues no hay que exagerar) y durmi�. Durante el sue�o record� sus cursos de "receptorolog�a avanzada", y el postulado sapient�simo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su cabeza. Despert� iluminado, �todo estaba aclarado! Regres� al laboratorio donde repiti� el experimento y observ� que, efectivamente, el compuesto que hab�a sintetizado no ten�a efecto por s� mismo, pero bloqueaba la acci�n del mensajero natural, y a concentraciones baj�simas. Prepar� una comunicaci�n para la "tres veces H" sociedad cient�fica, "Royal and Democratic Ting�indinus Society", donde hac�a ver, con toda veracidad c�mo desde hac�a 50 a�os estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero natural y c�mo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable esfuerzo lo hab�an llevado a alcanzar el tan deseado �xito.
El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la comunicaci�n celular: la afinidad y la actividad. La afinidad es una medida de la facilidad de acoplamiento entre el mensajero y el receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir el efecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y producir una respuesta en la c�lula, o sea, un efecto, se le llama agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que, por s� misma, no produce efecto en la c�lula (no tiene actividad), pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que s� tiene una buena afinidad por �l. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio que pudiera ocupar el mensajero natural u otro agonista; esto es, inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y as� bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemos alguna reacci�n al�rgica, el m�dico nos receta un antihistam�nico. En muchas reacciones al�rgicas participa el mensajero histamina y lo que nos recetan es un antagonista; es decir una sustancia que por sí misma no active a los receptores para la histamina, pero que pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la histamina que se est� produciendo en nuestro organismo.
Se desconoce qu� hace que, de dos sustancias capaces de unirse con un mismo receptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin embargo, alguna informaci�n se desprende del campo experimental. Una primera conclusi�n es que el simple acoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la respuesta de la c�lula; lo cual significa que el agonista "activa" al receptor, mientras que el antagonista no lo hace. Pero, �qu� significa "activar" al receptor? Posiblemente inducir un cambio tal en su estructura, que permita que el receptor, ya activado, interact�e ahora con el siguiente elemento en la transmisi�n del mensaje. M�ltiples estudios se han realizado para determinar qu� partes de las estructuras qu�micas de los diferentes mensajeros (hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para determinar su afinidad y cu�les para definir su actividad. Esta es la principal tarea de investigaci�n de buena parte de la industria farmac�utica y de muchos investigadores interesados en la relaci�n estructura-actividad. Por otro lado tambi�n se est�n localizando, dentro de la estructura qu�mica de algunos receptores, los sitios espec�ficos donde interact�an tanto el mensajero natural como los agentes sint�ticos agonistas o antagonistas.
Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser estimulados por agonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir, existe un cierto "ruido de fondo". Algunos agentes, considerados anteriormente como simples antagonistas, tienen la capacidad no s�lo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino de disminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se les ha dado el nombre de agonistas inversos o superantagonistas.
D) �D�NDE INTERACT�AN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?
Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterog�neo de sustancias que pueden dividirse en muchos grupos qu�micos. Afortunadamente, desde el punto de vista de su acoplamiento con los receptores la situaci�n es m�s sencilla; a las hormonas las dividimos en dos grandes grupos: aqu�llas en las cuales el acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la c�lula, y aqu�llas en las que se efect�a en el exterior de la misma. Se pudiera decir entonces que existen dos tipos b�sicos de "o�dos celulares": los internos y los externos.
Se hablar� primero de los receptores externos. Pedir� al lector que imagine que se va reduciendo de tama�o en forma progresiva, o que cuenta con un microscopio potent�simo que le permite ver lo min�sculo como enorme. As� lograr� imaginar a los gl�bulos rojos como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y sus centros hundidos; ver� c�mo estas c�lulas enormes se golpean al circular por los vasos sangu�neos y c�mo sus paredes son sumamente el�sticas, como si fueran globos. Ahora nos haremos mucho m�s peque�os a�n, o cambiaremos las lentes de nuestro microscopio por otras m�s potentes. �Qu� diferencia! Entramos como en otro mundo. El gl�bulo rojo es ahora tan grande como si fuese el mar; vemos d�nde comienza pero no d�nde termina. Su superficie, que antes nos parec�a brillante y tersa, ya no es tan brillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado veremos muchas estructuras en su superficie, es decir, en esta ahora inmensa membrana. Enormes pelotas, como monta�as que deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentran como suspendidas en la membrana de la c�lula. Algunas de estas monta�as son los receptores que se asoman en la membrana externa o plasm�tica de la c�lula. La membrana est� constituida por la uni�n de dos capas delgad�simas de l�pidos que contienen en su seno m�ltiples prote�nas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la c�lula como ese mar con m�ltiples icebergs inmersos y otras estructuras flotando en su superficie: las prote�nas de la membrana. La membrana no es una entidad r�gida; todo lo contrario, est� en continuo movimiento y cambio, como el mar. Las prote�nas de la membrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa hasta el interior de la c�lula (de hecho, la pueden atravesar en m�ltiples ocasiones, entrando y saliendo de ella), o bien permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.
Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la c�lula, una parte de su estructura embebida en la membrana plasm�tica y otra porci�n o cara mirando hacia el interior de la c�lula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la informaci�n a la c�lula. La presencia del receptor en la cara externa de la membrana plasm�tica hace innecesario que la hormona o neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la c�lula para producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde fuera.
Pero, �c�mo sabemos que esto sucede realmente as�?, �cu�les son las evidencias para afirmarlo? Hay una gran cantidad de experimentos que apoyan estas afirmaciones. Se se�alar�n algunos de ellos. Con el uso de t�cnicas relativamente simples en el laboratorio se pueden romper las c�lulas y separar sus componentes: el l�quido intracelular o citosol, los n�cleos, las mitocondrias, e incluso la membrana plasm�tica. Utilizando una hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede determinar cuanta de �sta se acopla a su receptor en las diferentes fracciones de las c�lulas y as� darnos una idea de d�nde se localiza la mayor concentraci�n de radiactividad y, por ende, de receptores. Por medio de estas t�cnicas se ha podido determinar que la membrana plasm�tica est� enriquecida de receptores; esto es, hay receptores en otros tipos de membranas (ya se ver� m�s adelante por qu� est�n all�), pero que en general los receptores se localizan preferentemente en la membrana plasm�tica.
El experimento anterior nos habla de la localizaci�n de los receptores en la membrana plasm�tica, pero no nos dice nada acerca de que estos receptores sean los que ejerzan la acci�n. Se puede hacer otro experimento para probar esto �ltimo; pensemos en una sustancia que destruya las prote�nas (incluyendo a los receptores) que se encuentran en la superficie exterior de las membranas, pero que no penetre al interior de las c�lulas. Algunas proteasas (enzimas que rompen prote�nas) pueden ser utilizadas con este fin. Son como le�adores que cortan todo lo que sobresalga de la superficie de la membrana; la dejan "rasurada".
Sup�ngase ahora que "se rasura" una c�lula y luego se la pone en contacto con el mensajero. Si la c�lula no responde (como de hecho sucede), indica que algo que se ha quitado de su superficie provoca que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, el mensajero interact�a con "algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este "algo" son los receptores.
Otra forma ingeniosa de demostrar que la interacci�n entre la hormona y el receptor ocurre en el exterior de la c�lula es la siguiente: unir el mensajero a una part�cula de tama�o tan grande, que le sea imposible penetrar a la c�lula; si �sta, aun as�, responde al mensaje, querr� decir, sin lugar a dudas, que la interacci�n hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han realizado con algunas hormonas e indican: a) la localizaci�n externa del receptor, y b) que la interacci�n adecuada para que se produzca el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor localizado en la cara externa de la membrana plasm�tica. Ahora bien, �se pueden emplear estas pruebas con los receptores internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los trucos anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe atravesar la membrana plasm�tica para ejercer su efecto.
En los fen�menos de comunicaci�n celular, un par�metro de gran importancia es el tiempo. Hay efectos que son casi inmediatos, mientras que otros tardan en producirse horas o d�as. Entre los primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento en la frecuencia cardiaca ante un peligro o emoci�n intensa; la sudoraci�n o la sensaci�n de sequedad de la boca ante un examen u otra calamidad semejante; y miles menos perceptibles. Y, como acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y el desarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en forma casi inmediata (segundos o minutos) involucran a receptores externos; las acciones a largo plazo pueden involucrar tanto a receptores externos como internos, pero casi siempre est�n asociadas a la s�ntesis de nuevas prote�nas. Aclarar� esto �ltimo m�s adelante.
E) �HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?
Ya se mencion� que la informaci�n para la s�ntesis de todos los receptores hormonales de nuestras c�lulas se encuentra almacenada en el ADN de la c�lula que nos dio origen: conforme �stas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) los receptores para las hormonas que regular�n su funcionamiento, es decir, de las cuales van a ser blanco. Como resulta obvio, las c�lulas no expresan la totalidad de los receptores para los cuales tienen informaci�n, sino que van haciendo una expresi�n selectiva de aquellos receptores que necesitar�n para realizar sus funciones, de acuerdo a su programa de diferenciaci�n.
Ahora bien, �hay un receptor para cada mensajero, o varias hormonas comparten un mismo receptor? La evidencia que se tiene hasta el momento nos indica que hay gran especificidad en los receptores y que existe, por lo menos, un receptor espec�fico para cada mensajero. �C�mo que por lo menos? S�, por lo menos. Hay muchos casos en que existen varios tipos de receptores para un solo mensajero. Esto parece ser especialmente claro en el caso de los receptores para hormonas y neurotransmisores cuya estructura qu�mica es m�s simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale la pena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros cuenta con por lo menos nueve tipos de receptores (tres subtipos de receptores de cada una de tres familias de receptores adren�rgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellas con cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos contando..., pues el n�mero total de receptores a�n no ha sido definido. Ciertamente hay mucho que hacer. Esto pudiera parecer una excesiva complicaci�n, pero en realidad no es as�, ya que brinda a las c�lulas una mayor capacidad para regular sus funciones, adem�s de que tiene una gran importancia, tanto en el funcionamiento normal del organismo, como para el tratamiento de diversas alteraciones.
F)�PUEDE UNA C�LULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LA MISMA
HORMONA?
A trav�s de los a�os se ha reconocido que algunos tejidos tienen grandes cantidades de un tipo de receptor en particular; de hecho, aun se lleg� a decir que un mensajero es "selectivo" o exclusivo para un �rgano, con base en su alta densidad de un tipo de receptores. Conforme avanzan los a�os, las t�cnicas se perfeccionan y lo que no se ve�a anteriormente ahora se empieza a distinguir. Estudios m�s espec�ficos han demostrado que ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma hormona en un mismo tejido y que no existe tal absoluta especificidad de tejido para una hormona.
Evidencias recientes indican que en un solo tipo de c�lula pueden expresarse varios de los subtipos que existen para un receptor y que estos receptores pueden llevar un mensaje diferente a la c�lula. �Qu� barbaridad! �como si fueran pocos los mensajeros, ahora adem�s resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de receptores y que cada subtipo de receptores puede llevar una informaci�n distinta a la c�lula! En realidad esto es lo m�s atractivo de la regulaci�n hormonal; con cada descubrimiento se vislumbran nuevos mecanismos de adaptaci�n celular. Una de las caracter�sticas de este tipo de conocimientos es que permite definir formas en que, potencialmente, se puede influir en las respuestas celulares. Esto tiene implicaciones significativas para el tratamiento de algunas enfermedades.
G) �VAR�AN EL N�MERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS C�LULAS EN EL
CURSO DE LA VIDA?
El n�mero y el tipo de receptores, que expresa una c�lula, puede cambiar de acuerdo a las circunstancias. A continuaci�n se presentan dos ejemplos de este fen�meno.
Las hormonas producidas por la gl�ndula tiroides regulan la respuesta del coraz�n a la adrenalina. As�, se sabe que en personas normales la administraci�n de una peque�a cantidad de adrenalina puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidos por minuto; en personas que tengan una secreci�n anormalmente elevada de hormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de adrenalina produce una respuesta cinco o seis veces mayor. Por el contrario, en personas con una producci�n deficiente de ellas (hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con el uso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran parte, a qu� se debe este fen�meno. El n�mero de un subtipo de receptores para la adrenalina disminuye en animales hipotiroideos y aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, el incremento en la respuesta a la adrenalina que se observa en las c�lulas cardiacas de pacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el n�mero de un tipo de receptor para esta hormona en el coraz�n, y en el caso de los hipotiroideos a una disminuci�n en el n�mero de este tipo de receptores. As�, en estas alteraciones tenemos una c�lula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y otra casi sorda (hipotiroidismo) para la acci�n de la adrenalina, respectivamente. Es interesante mencionar, adem�s, que el n�mero de receptores para la adrenalina en el coraz�n vuelve a la normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla de la enorme plasticidad del sistema.
Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han demostrado otro caso muy interesante. El tipo de receptores para una hormona en un tejido dado puede variar conforme a la edad del animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalina en el h�gado de la rata en la etapa fetal y en la reci�n nacida es mediada por un tipo de receptor: el B2-adren�rgico. Conforme la rata crece y madura, el receptor expresado cambia de tal forma que, en la rata joven, la c�lula hep�tica expresa tanto receptores B2 como receptores a1B-adren�rgicos y la acci�n de la hormona est� mediada por ambos. En la rata adulta, la acci�n de la adrenalina est� mediada s�lo por receptores a1B-adren�rgicos. Es decir, durante el desarrollo, la c�lula hep�tica va cambiando la expresi�n del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero adrenalina, pasando de B2 a 1B.
Desafortunadamente, no se cuenta todav�a con un elixir rejuvenecedor. Ante este infortunado hecho, se tuvo que realizar un rejuvenecimiento parcial (�?). El h�gado de la rata es un �rgano notabil�simo, tanto por sus casi innumerables funciones, como por algunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su enorme capacidad de regeneraci�n. Si se extirpa el 80% del h�gado a una rata, tres d�as despu�s de la operaci�n el 20% que se dej� se ha multiplicado, observ�ndose que el nuevo h�gado pesa aproximadamente �entre 80 y 90% del original! �Qu� maravilla!, �no les parece? Las c�lulas del h�gado, que normalmente se reproducen muy poco, ante un est�mulo como la extirpaci�n quir�rgica se reproducen activamente hasta regenerar el �rgano.
Bueno, como se explic� anteriormente, dado que no se puede rejuvenecer a toda una rata, se le rejuvenece el h�gado: se realiz� la operaci�n a ratas adultas logr�ndose, como se esperaba, que el 20% del h�gado original restante nos formara un nuevo �rgano. Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones de la adrenalina en este nuevo h�gado y... �qu� creen ustedes?, tres d�as despu�s de la operaci�n el tipo de receptores era B2. �Se hab�a logrado rejuvenecer la respuesta adren�rgica hep�tica! Sin embargo, siete d�as despu�s de la operaci�n, la respuesta a la adrenalina del h�gado neoformado volv�a a ser mediada por receptores a1B-adren�rgicos. Es decir, las c�lulas "envejecieron" rápidamente; el proceso de maduraci�n de la respuesta hep�tica, que toma muchos meses en la rata, se hab�a reproducido en s�lo siete d�as. N�tese la gran plasticidad de las c�lulas y obs�rvese c�mo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo imaginamos en un principio: se secreta un mensajero y se produce una respuesta. Nuestras c�lulas cambian en su capacidad para responder a las hormonas y en el tipo de sistemas o receptores que son activados por �stas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en lo m�s m�nimo.
Las c�lulas est�n en una continua adaptaci�n a las condiciones cambiantes que las rodean; ya sean c�lulas aisladas como los microorganismos o c�lulas de un tejido en un ser complejo. Anteriormente habl�bamos de que esta adaptabilidad es precisamente la que les permite continuar viviendo. Parte importante de ella es las modulaci�n de la respuesta celular a estos est�mulos extracelulares que llamamos mensajeros. Se ha visto, en uno de los ejemplos anteriores, c�mo algunas hormonas modulan la respuesta de las c�lulas a otros mensajeros. As� pues, las interacciones son m�ltiples y muy complejas: un mensajero no s�lo produce una respuesta espec�fica, sino que, al mismo tiempo, puede regular la respuesta a otros agentes.
H) �PERMANECEN EST�TICOS LOS RECEPTORES? O "VEINTE MIL LEGUAS DE VIAJE
CELULAR"
Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la membrana celular; efect�an movimientos en varios sentidos: horizontal y vertical. Se agrupan; pasan a otras membranas en el interior de la c�lula; se reciclan, es decir, regresan a la membrana plasm�tica, etc�tera.
A continuaci�n se explicar� algo de lo que se sabe acerca de este movimiento de los receptores y de sus "misteriosos viajes" a trav�s de la c�lula; pero antes se aclarar� algo sobre la membrana.
Unas p�ginas atr�s se mencion� que la membrana plasm�tica es una estructura sumamente din�mica (con amplio movimiento) sujeta a un permanente cambio de sus elementos. Este cambio no s�lo implica una nueva localizaci�n f�sica de dichos elementos sino un recambio constante, es decir, que unos componentes son sustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe sorprendernos. Hace muchos a�os se pensaba que el organismo humano ten�a una fase de crecimiento en la que se formaban sus partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos ya formados permanec�an estables por mucho tiempo hasta que empezaban a destruirse durante el envejecimiento. Esto, que parecer�a ser verdad e incluso evidente (pues creemos verlo), no es cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidos quienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente estables, observaron que todos los componentes qu�micos de estos animales se sintetizan y degradan r�pidamente. Y cuando se dice todos se hace referencia a todas. De tal forma se estableci� que todo nuestro organismo est� en un continuo recambio: s�ntesis y degradaci�n. �Entonces, preguntar�n ustedes, por qu� en algunas etapas de la vida no se aprecian cambios? Lo que sucede en estas etapas de aparente estabilidad y calma es que existe un equilibrio entre la s�ntesis y la degradaci�n; es decir, se fabrica lo mismo que se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como si nada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la s�ntesis supera a la degradaci�n y, por lo tanto, el balance es positivo, o sea de ganancia para la c�lula o el organismo. Por el contrario, en otras etapas menos favorables (desnutrici�n, envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradaci�n supera a la s�ntesis, dando como resultado un balance negativo para el individuo.
Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Dec�amos que �sta tiene un gran recambio de sus componentes, los cuales se sintetizan y degradan con una velocidad muy alta. En el caso de los l�pidos que la forman, este recambio parece tener una importancia capital en las se�ales hormonales. Pero esto se dejar� para un cap�tulo posterior, y por ahora nos centraremos en los receptores que se localizan en la membrana plasm�tica de la c�lula. Estos receptores se encuentran nadando en ese mar de aceite, la bicapa lip�dica, que es la membrana. Se sabe que algunos la atraviesan de un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen movimientos en sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de un sitio a otro de la superficie de la c�lula. Se ha observado que, bajo la acci�n de agentes o mensajeros que ocupan y activan a los receptores, �stos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la c�lula y posteriormente se internalizan. Analicemos este fen�meno m�s detenidamente.
Bajo la acci�n de agonistas (que ocupan y "activan" a los receptores), pero no de antagonistas (que los ocupan pero no los activan), algunos receptores migran, se mudan de la membrana plasm�tica a membranas que se localizan en el interior de la c�lula. Un fen�meno muy com�n es que los receptores, despu�s de ser activados y concluida (por lo menos en parte) su misi�n de inducir alguna o algunas respuestas en las c�lulas, se desplacen en la membrana hasta agruparse, formando zonas de alta densidad de receptores. Esto ha podido visualizarse en c�lulas vivas con ayuda de t�cnicas fluorescentes y microscop�a de luz. Tambi�n la microscop�a electr�nica nos ha permitido obtener una gran evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el fen�meno es com�n, pero no general; hay c�lulas para las que no se ha podido obtener evidencia de aglutinaci�n de receptores. Pero, ya sea que se aglutinen o no, el siguiente paso parece ser la formaci�n de una invaginaci�n de la membrana; dicho de otro modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la c�lula en una zona espec�fica (v�ase la figura 3). Al aumentar de tama�o la invaginaci�n, la membrana plasm�tica tiende a juntarse hasta fusionarse, form�ndose as� una ves�cula intracelular rica en receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie de la c�lula, sino que han penetrado a su interior; se han internalizado (v�ase la figura 3). �Qu� ocurre ahora con estos receptores? Algunas de estas ves�culas ricas en receptores se fusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las c�lulas), lo cual puede conducir a la degradaci�n de dichos receptores, o a que sean reciclados nuevamente a la membrana plasm�tica por medio de un fen�meno inverso al de la internalizaci�n, y que queden listos para seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina se ha calculado que, en algunos tipos celulares, los receptores pueden ser internalizados y reciclados a la membrana plasm�tica hasta 300 veces antes de degradarse. Los receptores que se degradan, es decir, que son destruidos por las mismas c�lulas mediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos, reci�n fabricados. En el caso de algunas hormonas se ha observado que la ves�cula endocit�tica se encuentra llena de receptores, los cuales se internalizan con todo y la hormona a la cual permanecen unidos; despu�s de que la ves�cula se ha fusionado con el lisosoma, se produce un cambio de pH (se vuelve �cido el interior de la ves�cula), lo cual hace que la hormona y el receptor se separen. La hormona es usualmente destruida, mientras que el receptor puede ser reciclado.
FIGURA 3. Fosforilaci�n de receptores, internalizaci�n y reciclaje.
�Cu�l es la se�al que indica a la c�lula que debe internalizar alg�n receptor? No hay a�n una respuesta precisa a esta pregunta. Parece que una de estas se�ales podr�a ser la fosforilaci�n del mismo receptor, es decir, la incorporaci�n de una o m�s mol�culas de fosfato por medio de enzimas espec�ficas llamadas cinasas, de las que platicaremos m�s adelante. El caso m�s elegantemente estudiado hasta el momento es el del aceptor de la trasferina. En este sistema, se ha demostrado que si se induce la fosforilaci�n del receptor, �ste se internaliza, y que al desfosforilarse sale nuevamente a la superficie de la membrana plasm�tica (v�ase la figura 4). Si la fosforilaci�n de receptores es una se�al para la internalizaci�n del receptor, y la desfosforilaci�n para su salida, entonces se podr�n generalizar acciones en el futuro al saber cu�les agentes activan a las cinasas y cu�les a las fosfatasas (enzimas que ponen y quitan fosfatos, respectivamente), que act�an sobre determinados receptores. Sin embargo, es altamente probable que otras se�ales qu�micas determinen si el receptor se internaliza o no.
Figura 4. Internalizaci�n y procesamiento intracelular (degradaci�n o
reciclaje) de receptores estimulados por agonistas.
Es interesante mencionar aqu� un experimento reciente, realizado por el grupo de Paul Insel en California. Se sabe desde hace alg�n tiempo que, durante la isquemia (falta de circulaci�n y oxigenaci�n) del coraz�n, que ocurre en los infartos, aumenta la respuesta a la adrenalina por el mismo coraz�n; sin embargo, a�n se desconoc�a la raz�n por la cual se presentaba este fen�meno. Insel y sus colaboradores demostraron que al disminuir la circulaci�n en el coraz�n, los receptores para adrenalina (de tipo B1), que est�n en ves�culas intracelulares, pasan r�pidamente a la superficie de las c�lulas musculares cardiacas. Este aumento en el n�mero de receptores, en la membrana plasm�tica de los miocitos cardiacos, posiblemente sea responsable de la hipersensibilidad a la adrenalina durante la falta de oxigenaci�n. Ahora bien, �cu�les son los mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? �Desfosforilaci�n inducida por la falta de oxigenaci�n? A�n no se sabe. Lo que s� se conoce es que dicha hipersensibilidad a la adrenalina est� involucrada en algunas de las complicaciones agudas m�s graves de las crisis coronarias y de los infartos del miocardio. Evidentemente, cuando se conozca cu�les son los mecanismos que operan para que la externalizaci�n de estos receptores ocurra, se podr�n dise�ar tratamientos m�s racionales para los padecimientos mencionados.
I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VIAJE AL CENTRO DE LA C�LULA"
Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el interior de la c�lula. Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte soluble del citoplasma de la c�lula: el citosol. Es aqu� donde la interacci�n con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al igual que el de membrana plasm�tica, est� sujeto a modificaciones qu�micas por diversas enzimas. En los �ltimos a�os se han descrito fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. A�n no se sabe con precisi�n para qu� ocurren dichos cambios, pero es posible pensar que estas reacciones, de alguna forma, sean se�ales para el procesamiento de la informaci�n que lleva el mensajero.
Los receptores citoplasm�ticos tampoco permanecen est�ticos; al igual que los de membrana, cambian su localizaci�n en la c�lula. Actualmente se sabe que viajan al n�cleo, su movilizaci�n es parte fundamental del mecanismo de transmisi�n del mensajero. Esto se ver� con m�s detalle m�s adelante. Sin embargo, es importante hacer notar aqu� que su funci�n b�sica es la misma: reconocer al mensajero y continuar el proceso de activaci�n celular.
Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su localizaci�n en la c�lula en dos grandes familias: los que se localizan en la membrana plasm�tica y los intracelulares.
Los receptores que se encuentran en la membrana plasm�tica tienen diferentes caracter�sticas tanto estructurales como funcionales, lo que ha permitido dividirlos en varios grupos. Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada uno de ellos, poco a poco, en los siguientes cap�tulos. Estos son: 1) Los receptores acoplados a prote�nas G, 2) los receptores con actividad enzim�tica, 3) Los receptores que carecen do actividad enzim�tica pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4) los receptores canal.
