XI. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
POSIBLEMENTE ning�n otro virus ha recibido tanta atenci�n por
parte de los medios de comunicaci�n y la opini�n p�blica en general como el
llamado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH o HIV).
La descripci�n, a principios de la d�cada de los ochenta, de los primeros casos
del llamado s�ndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), padecimiento
que se caracteriza por una depresi�n progresiva de la inmunidad celular y que
con frecuencia tiene un desenlace fatal, provoc� un gran inter�s por establecer
la causa o causas de esta enfermedad. El hecho de que los primeros casos de
SIDA se presentaron en j�venes homosexuales con un alto �ndice
de promiscuidad sexual hizo sospechar que la enfermedad pod�a ser de car�cter
infeccioso y transmisible a trav�s del contacto sexual. Poco tiempo despu�s
se estableci� la presencia del SIDA en grupos de pacientes adictos
a las drogas por v�a intravenosa (como la hero�na), y tambi�n en algunos pacientes
que por diversas razones hab�an recibido transfusiones sangu�neas. Estos datos
reforzaron la idea de que el SIDA era infeccioso y algunos autores
sugirieron que podr�a ser causado por un virus desconocido.
A principios de 1983, investigadores del Instituto Pasteur de Par�s, encabezados
por el doctor Luc Montagnier, reportaron el aislamiento de un nuevo tipo de
retrovirus a partir de un ganglio linf�tico extirpado a un paciente con SIDA.
Los investigadores franceses bautizaron como LAV (virus asociado a linfadenopat�a)
a este nuevo retrovirus. Los mismos investigadores proporcionaron una muestra
de este retrovirus al grupo del doctor Robert Gallo en los Estados Unidos. El
grupo estadounidense contaba con reactivos y tecnolog�a para mantener c�lulas
linfoides (linfocitos) en cultivo. Estas t�cnicas permitieron propagar al nuevo
retrovirus en cultivos de laboratorio. Sin embargo, los investigadores estadounidenses
identificaron al LAV como perteneciente al mismo grupo que el HTLV-I, previamente
descrito por el grupo de Gallo, y as�, decidieron rebautizarlo como HTLV-III
(virus linfotr�pico humano tipo III). Esta situaci�n fue el origen de muchas
confusiones y de una prolongada disputa entre cient�ficos y autoridades tanto
francesas como estadounidenses para adjudicarse el descubrimiento de este retrovirus,
al cual se le atribuy� la causalidad del SIDA con base en los resultados
de estudios epidemiol�gicos realizados en diversas partes del mundo, y fue finalmente
rebautizado como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o Human Immunodeficiency
Virus (HIV).
Dichos estudios epidemiol�gicos demuestran una correlaci�n entre la infecci�n
por HIV y el subsecuente desarrollo del SIDA. Sin embargo, la epidemiolog�a
del SIDA tambi�n demuestra que existe un largo periodo de latencia
que ha sido estimado entre 8 y 15 a�os, entre la infecci�n primaria por HIV
y el desarrollo del SIDA.
Desde el punto de vista de su morfolog�a y estructura gen�tica b�sica, el HIV
pertenece al grupo de los retrovirus que se caracterizan por tener un genoma
constituido por ARN de cadena sencilla y se propagan por medio
de un intermediario intracelular (el provirus) formado por una mol�cula de ADN
de cadena doble que es sintetizada, por una enzima viral conocida como transcriptasa
inversa, a partir de la mol�cula de ARN gen�mico viral.
La organizaci�n de su genoma y su secuencia de nucle�tidos indican que el HIV
pertenece a la subfamilia de los lentivirus, que esta constituida por retrovirus
que producen infecciones cr�nicas de evoluci�n lenta en diversos animales, como
son el virus de la anemia equina infecciosa, el virus de la artritis-endefalitis
caprina, el virus visna-maedi que causa una enfermedad neurodegenerativa
en los borregos y el virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), que puede
causar en los macacos afectados un s�ndrome de inmunodeficiencia remotamente
parecido al SIDA.
La organizaci�n gen�mica de los lentivirus es mucho m�s compleja que la de
los retrovirus cl�sicos, como lo muestra la figura XI.1. Adem�s de los tres
genes presentes en los retrovirus cl�sicos (genes denominados gag, pol
y env, mismos que codifican a las prote�nas de la c�pside, a la transcriptasa
inversa y funciones asociadas, y a las prote�nas de la envoltura viral respectivamente),
el genoma del HIV contiene varios genes peque�os que codifican prote�nas que
participan en forma importante en la regulaci�n de la transcripci�n del genoma
viral. En particular, los productos de los genes tat y rev tienen
un papel muy importante como reguladores de la transcripci�n y el subsecuente
procesamiento y transporte de las diferentes especies de ARN mensajero
viral.
La figura XI.2 muestra el ciclo replicativo del HIV. Es importante mencionar que la integraci�n del provirus dentro del genoma de la c�lula hospedera es un paso indispensable para la replicaci�n de la mayor�a de los retrovirus. Este proceso de integraci�n s�lo es posible en c�lulas activas que pasan cuando menos un ciclo completo de divisi�n celular. Sin embargo, existe evidencia de que el HIV es capaz de replicarse y permanecer estable incluso en c�lulas inactivas que no han pasado por una divisi�n celular.
La figura XI.3 muestra la estructura del viri�n de HIV. Estos viriones tienen
un di�metro de 100 a 120 nan�metros, son esf�ricos y poseen una envoltura constituida
por restos de la membrana de la c�lula hospedera que han sido modificados por
la inserci�n de dos tipos de prote�nas virales: la gp120 que forma las p�as
del viri�n y la gp4l que queda incluida en la envoltura viral. En en el interior
de la c�pside viral se ubican dos copias del genoma viral, situaci�n que es
com�n en todos los retrovirus. Este genoma est� formado por una mol�cula de
ARN lineal de cadena sencilla que consta de 9400 nucle�tidos. El
genoma viral se asocia con varias copias de dos prote�nas virales: p7 y p9,
y la nucleoc�pside resultante es recubierta por varias copias de la prote�na
viral p24 para formar la verdadera c�pside o centro viral.
FIGURA XI.1. Organizaci�n del genoma proviral en retrovirus simples y retrovirus complejos. El esquema muestra la organizaci�n del genoma proviral de un com�n retrovirus simple: el virus de la leucemia murina (MLV), que muestra los genes gag, pol y env, flanqueados por las terminaciones largas repetidas (LTR) que constituyen las secuencias promotoras de la expresi�n de los genes virales y a su vez permiten la integraci�n del genoma proviral (provirus) en el genoma de la c�lula hospedera. Los genomas de dos lentivirus: el virus Visna-Maedi y el HIV-1 muestran la presencia de nuevos genes que codifican prote�nas regulatorias que controlan el proceso de transcripci�n y replicaci�n de estos retrovirus complejos. Las siglas PRO denotan la posici�n de la secuencia que codifica a la proteasa viral cuya funci�n consiste en el procesamiento de las prote�nas virales estructurales, mismo que es necesario para permitir el ensamble de nuevas part�culas virales.
Figura XI.2. Replicaci�n del HIV. a) la part�cula viral se pega al
receptor CD4 presente en la membrana de ciertos tipos de linfocitos y c�lulas
inmunes. b) el virus penetra al interior de la c�lula y la envoltura viral,
constituida por l�pidos, es removida para permitir la fusi�n del viri�n con
vacuolas citopl�smicas. c) en el coraz�n de la part�cula viral ocurre el proceso
de transcripci�n en reversa mediado por la enzima transcriptasa inversa (RT)
viral. Este evento convierte al ARN viral original en una mol�cula
de ADN viral que constituye el provirus. d) el provirus es introducido
al n�cleo celular y a continuaci�n ocurre la integraci�n del provirus al genoma
celular. e) el provirus integrado es transcrito por la enzima celular ARN
polimerasa II, los transcritos virales (ARN mensajeros) son exportados
al citoplasma. f) la traducci�n de algunos ARN mensajeros virales
conduce a la producci�n de prote�nas virales regulatorias, mismas que estimulan
la s�ntesis de las llamadas prote�nas de maduraci�n viral y de las prote�nas
estructurales del viri�n. g) la acumulaci�n de prote�nas estructurales en la
membrana celular permite el ensamble de nuevas part�culas virales. h) la maduraci�n
y brote de nuevas part�culas virales ocurre entre 36 y 48 horas despu�s del
inicio de la infecci�n.
Figura XI.3. Estructura del viri�n de HIV.(E) envoltura formada por
una bicapa de l�pidos derivada de la membrana de la c�lula hospedera. (gp120)
glicoprote�na mayor de superficie con peso molecular de 120 000 daltones. (gp120s)
forma soluble de la gp120. (gp41) glicoprote�na transmembranal con peso molecular
de 41 000 daltones. (HLA) ant�geno de histocompatibilidad derivado de la membrana
de la c�lula hospedera. (NC) subunidades de la nucleoc�pside viral formada por
la prote�na viral con peso de 17 000 daltones. (RT) mol�culas de la enzima transcriptasa
inversa viral. (ARN + p24) ARN gen�mico viral rodeado
de m�ltiples copias de la prote�na mayor del centro viral que pesa 24 000 daltones.
(ARN + p 7) ARN gen�mico viral cubierto por mol�culas
de la prote�na menor del centro viral con peso de 7 000 daltones.
A pesar de ser un virus con envoltura, el HIV es bastante resistente a la acci�n de solventes org�nicos como el alcohol, �ter y cloroformo. Tambi�n es muy resistente a la inactivaci�n por agentes antis�pticos y desinfectantes como el benzal.
Solamente algunos detergentes no i�nicos como el TritonXl 00, el cloro activado y las temperaturas mayores a 60°C por varios minutos, son eficaces para inactivar al HIV La inusual resistencia del HIV a la inactivaci�n por agentes fisicoqu�micos es compensada por su baja infectividad, ya que el HIV infecta a sus c�lulas blanco con dificultad.
Con base en diferencias en la secuencia de nucle�tidos se ha establecido que existen dos tipos fundamentales de HIV: el HIV-1 que corresponde al tipo m�s com�n y que se encuentra distribuido en todo el mundo, y el HIV-2 que fue aislado de pacientes que habitan en pa�ses centroafricanos. Hasta la fecha, la infecci�n por HIV-2 sigue limitada a los pa�ses del �frica Central y es muy raro encontrarlo en otras partes del mundo. Sin embargo, la enzima transcriptasa inversa encargada de copiar el genoma viral, es una enzima que comete muchos errores de modo que introduce nucle�tidos equivocados durante el proceso de copiado del genoma viral. La gran frecuencia con la que ocurren estas mutaciones (alrededor de 1 error por cada 1000 nucle�tidos copiados), implica que existe una gran inestabilidad en la secuencia del genoma viral, de manera que a partir de un mismo paciente infectado con HIV se pueden aislar, en diferentes periodos de tiempo, cepas virales que han diferido entre s� debido a los cambios en la secuencia de nucle�tidos del genoma viral. Esta gran viariabilidad del genoma del RIV se interpreta como una evidencia de que este virus est� en proceso de lograr una adaptaci�n evolutiva para establecer un equilibrio con su hospedero natural que en este caso, parece ser el hombre. Ha sido posible identificar la presencia del HIV en muestras congeladas de sangre o suero sangu�neo, procedentes de pacientes que fallecieron durante los a�os cincuenta. Pero todo parece indicar que el HIV constituye una especie viral muy reciente.
La evidencia disponible indica que el HIV s�lo puede infectar en forma productiva y persistente al hombre y al chimpanc�, y solamente se replica en cultivos de c�lulas humanas o de chimpanc�, en particular de linfocitos. Sin embargo, chimpanc�s que han sido infectados con grandes dosis de HIV desde 1983, no han desarrollado ninguna enfermedad que sugiera inmunodeficiencia adquirida. Es un hecho que el HIV tiene predilecci�n por infectar c�lulas que poseen el receptor CD4 en sus membranas, como son los linfocitos T auxiliares, los monocitos y los macr�fagos. Sin embargo, se sabe que otros tipos de c�lulas que no son CD4+ tambi�n son infectables por HIV, pero todo indica que estas c�lulas no sufren efectos adversos como consecuencia de dicha infecci�n.
Las principales v�as de contagio por este virus son la sangre (y productos derivados de la sangre) y el contacto sexual. La eficacia del contagio por v�a sangu�nea depende de varios factores como son el n�mero de part�culas virales presentes en la sangre contaminada, el volumen de sangre aplicado y el estado inmunol�gico del individuo receptor. Hoy en d�a, la transmisi�n por v�a sexual es la principal forma de contagio por HIV. Desafortunadamente, es frecuente la transmisi�n del HIV de la madre al producto, durante el embarazo o durante el periodo inmediato al nacimiento.
La evidencia de contagio por HIV se establece por medio de una prueba de ELISA espec�fica (ELISA significa en ingl�s: enzyme linked inmuno sorbent assay), esta prueba permite detectar en el suero sangu�neo la presencia de anticuerpos espec�ficos contra la prote�na gp l2O del HIV. Un resultado positivo (seropositivo) se interpreta como evidencia de que la persona ha estado en contacto con el HIV.
Es una gran paradoja que la seropositividad anti-HIV sea interpretada como
factor de riesgo para la transmisi�n del propio HIV, ya que la presencia de
anticuerpos anti-HIV en el suero de los pacientes seropositivos no parece protegerlos
de desarrollar, tarde o temprano, el SIDA. Esto contrasta con lo
que ocurre en el caso de otros virus, ya que la seropositividad antipolio, anti-viruela
o anti-HBV es interpretada como evidencia de vacunaci�n o inmunidad espec�fica
contra estos virus. De hecho, las personas seropositivas a la polio, viruela
o HBV est�n protegidas contra la infecci�n o reinfecci�n por estos virus y,
a su vez, son incapaces de transmitirlos a otras personas. Sin embargo, en el
caso de las personas anti-HIV seropositivas se infiere que el virus est� presente
y potencialmente activo, cuando menos como provirus, en el interior de las c�lulas
linfoides infectadas. Por esta raz�n, la opini�n m�dica dominante considera
a las personas anti-HIV seropositivas como transmisores potenciales de la infecci�n
por HIV, y esto a pesar de que en muchas personas anti-HIV seropositivas se
puede demostrar la presencia de anticuerpos capaces de neutralizar al HIV en
pruebas de laboratorio. As�, tomando en cuenta las graves repercusiones que
puede tener el diagn�stico de seropositividad anti-HIV, toda prueba de ELISA
positiva para HIV, debe ser confirmada por medio de una prueba mucho
m�s sensible y exacta que se conoce como Western Blot, ya que el ELISA
puede dar falsas reacciones positivas. La prueba del Western Blot permite
demostrar la existencia de anticuerpos espec�ficos contra todas y cada una de
las prote�nas estructurales del HIV. El Western Blot positivo confirma
la infecci�n por HIV.
Las caracter�sticas cl�nicas del SIDA indican una profunda alteraci�n
de los mecanismos de la inmunidad celular, por lo cual desde un principio se
lleg� a sospechar que el HIV ten�a como blanco a un �rgano o tipo de c�lula
fundamental para la respuesta inmune celular. A fines de 1983, investigadores
de Francia e Inglaterra demostraron que el HIV tiene una gran predilecci�n por
infectar linfocitos T auxiliares (o linfocitos CD4+), los cuales se caracterizan
por tener un receptor membranal denominado mol�cula CD4. Este receptor reconoce
una clase de prote�nas conocidas como mol�culas clase II del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC-clase II), las cuales est�n presentes en las membranas
de los linfocitos B, los macr�fagos y de los linfocitos T activados. La interacci�n
entre el receptor CD4 y la mol�cula MHC-clase II es un cofactor en el proceso
de reconocimiento de ant�genos espec�ficos por parte de los linfocitos T auxiliares.
Dichos linfocitos CD4+ juegan un papel central como coordinadores y estimuladores
de otras c�lulas y actividades que participan en la respuesta inmune de tipo
espec�fico.
Los mismos grupos de investigadores europeos demostraron que la mol�cula CD4 es el receptor de alta afinidad para el HIV, mismo que se fija a los linfocitos T auxiliares por medio de la interacci�n entre la glicoprote�na viral 120 (gp 120), presente en la superficie de la envoltura del virus, y el receptor CD4. Por otra parte, estudios inmunol�gicos establecieron que en pacientes con SIDA avanzado existe una importante disminuci�n en el n�mero de linfocitos CD4+. Las primeras observaciones sobre la replicaci�n y el comportamiento del HIV en cultivos celulares enriquecidos en linfocitos CD4+, sugirieron que el virus es citop�tico para este tipo de c�lulas.
Las observaciones anteriores fueron conjuntadas para establecer un modelo explicativo de la patog�nesis del SIDA. Dicho modelo propone que el SIDA es consecuencia de la destrucci�n progresiva de linfocitos auxiliares CD4+ debida a la acci�n citop�tica del HIV y por esta raz�n, los pacientes con SIDA terminan sucumbiendo a infecciones oportunistas o a cierto tipo de tumores malignos que son consecuencia o manifestaci�n de la disminuci�n de la inmunidad celular, provocada por la p�rdida de c�lulas CD4+. Un corolario que deriva de este modelo es que el SIDA es potencialmente curable mediante la acci�n de antivirales capaces de inhibir la replicaci�n del HIV.
Sin embargo, m�ltiples observaciones acumuladas durante la �ltima d�cada sugieren que el modelo arriba mencionado dista de ser correcto, como lo demuestran las siguientes observaciones: 1) el n�mero de linfocitos CD4+ que manifiestan infecci�n productiva por HIV es muy reducido, siendo alrededor de 1/10 000 en la sangre perif�rica y 1/1000 en los ganglios linf�ticos, este nivel de infecci�n activa es mucho menor que la capacidad del sistema inmune pra reponer a las c�lulas perdidas como consecuencia de la infecci�n. 2) en pacientes infectados por HIV que se encuentran en la llamada fase asintom�tica, la cual puede durar varios a�os, es posible detectar importantes alteraciones en los mecanismos de inmunidad celular aun cuando sus valores de linfocitos CD4+ circulantes se encuentran dentro de lo normal. 3) varias parasitosis profundas y otras infecciones virales provocan una importante disminuci�n en la poblaci�n de linfocitos CD4+, sin embargo, no producen una sintomatolog�a similar al SIDA. 4) Nadie ha podido demostrar el efecto citop�tico del HIV in vivo. Por otra parte, diversas cepas de HIV aisladas a partir de pacientes con SIDA terminal no son citop�ticas in vitro. 5) Es relativamente f�cil aislar el HIV a partir de los linfocitos perif�ricos de pacientes reci�n infectados con HIV, los cuales sufren una enfermedad benigna parecida a la gripe o a la mononucleosis infecciosa, misma que desaparece en pocas semanas. Sin embargo, es muy dif�cil aislar el virus a partir de linfocitos perif�ricos de pacientes en fase asintom�tica y s�lo en algunos pacientes con SIDA terminal se puede volver a aislar el virus con facilidad. Estas observaciones sugieren que la replicaci�n del HIV en los linfocitos perif�ricos est� muy reducida durante la larga fase asintom�tica. 6) agentes antivirales como la azidotimidina tambi�n conocida como zidovudina o AZT, inhiben en forma importante la replicaci�n del HIV; sin embargo, no han servido para detener la ca�da de los linfocitos CD4+ ni el desarrollo del SIDA en pacientes asintom�ticos tratados con estos compuestos por largo tiempo. 7) Son cada vez m�s frecuentes los reportes de personas que han estado infectadas con HIV por m�s de diez a�os y que sin embargo, se encuentran en buena salud a pesar de no haber seguido ning�n tipo de tratamiento espec�fico.
La falta de correlaci�n entre los marcadores cl�sicos de actividad viral (como son la concentraci�n de part�culas virales infecciosas y los niveles de ant�genos [prote�nas] virales en el suero sangu�neo) y las manifestaciones cl�nicas del SIDA, ha motivado a los investigadores a establecer otros par�metros que les permitan evaluar la actividad de la infecci�n por HIV durante el desarrollo del SIDA.
El HIV es un retrovirus y como tal, en forma de provirus debe integrarse al
genoma de la c�lula hospedera para poder replicarse y, eventualmente, producir
nuevas mol�culas de ARN y prote�nas virales que sirvan para ensamblar
nuevos vinones infectantes. Sin embargo, la mayor parte de los retrovirus cl�sicos
tienden a permanecer como provirus silenciosos dentro del genoma de sus c�lulas
hospederas y s�lo muy de vez en cuando expresan su informaci�n gen�tica con
el fin de producir nuevos componentes virales. De hecho, los retrovirus prefieren
propagarse en forma vertical o sea, cada vez que se replica el genoma de la
c�lula hospedera tambi�n es replicado el provirus integrado a dicho genoma,
de manera que las dos c�lulas hijas que resultan del proceso de divisi�n celular
contienen una copia del provirus retroviral integrado en sus respectivos genomas.
Esta estrategia equivale a una propagaci�n pasiva del genoma viral. Por lo tanto,
una importan te cuesti�n consiste en establecer si el HIV se propaga principalmente
como un retrovirus cl�sico o si por el contrario, se propaga en forma horizontal
y activa: por medio de la producci�n de viriones infectantes capaces de salir
al medio externo para infectar nuevas c�lulas blanco.
As�, t�cnicas moleculares como la llamada hibridaci�n de �cidos nucl�icos in
situ y la amplificaci�n de secuencias gen�micas espec�ficas por medio de
la reacci�n de polimerasa en cadena (PCR), permiten detectar la presencia de
ARN viral y del provirus integrado en el genoma de la c�lula hospedera.
Estas t�cnicas son muy sensibles y han permitido crear un nuevo par�metro virol�gico
que se conoce como "carga viral", que corresponde al porcentaje de c�lulas blanco
(c�lulas hospederas) que contienen informaci�n viral (como provirus o como ARN
viral), pero sin importar si dicha informaci�n viral est� siendo utilizada para
producir nuevas part�culas virales infectantes o solamente corresponde a una
infecci�n latente en la cual no se expresa la informaci�n viral presente en
la c�lula hospedera.
Al parecer, en el caso de la infecci�n por HIV, la carga viral se va incrementando gradualmente durante el curso de los a�os desde la infecci�n inicial hasta la aparici�n del SIDA. Por otra parte, se ha podido establecer que dicha carga viral aumenta preferentemente en las c�lulas T auxiliares (CD4+) ubicadas en los tejidos linfoides como son: los ganglios linf�ticos, el bazo y el tejido linfoide presente en la pared intestinal. Tambi�n los macr�fagos ubicados en estos tejidos muestran un aumento en la carga viral por HIV. Sin embargo, en los linfocitos CD4+ de la sangre perif�rica la carga viral por HIV es muy reducida ya que s�lo en 1 de cada 10 000 linfocitos CD4+ es demostrable la presencia del provirus y de esta peque�a fracci�n de c�lulas infectadas s�lo el 1% manifiesta una infecci�n activa y la consecuente producci�n de nuevas part�culas virales. Estos datos constituyen una gran paradoja, ya que resulta dif�cil explicar la gradual disminuci�n de la poblaci�n de linfocitos CD4+ como consecuencia de la infecci�n activa por RW, puesto que el n�mero de c�lulas que muestran infecci�n activa es muy reducido y sobre todo, mucho menor que la capacidad del sistema inmune para reponer las c�lulas que pudieran haber sido destruidas como consecuencia de la infecci�n por HIV.
Al momento de escribir estas notas (febrero de 1995), acaban de ser publicados
los resultados de dos estudios que pretenden haber resuelto la paradoja arriba
mencionada. Seg�n estos estudios, consignados en la bibliograf�a al final de
este libro, el n�mero de linfocitos CD4+ que son destruidos y repuestos diariamente
como consecuencia de la infecci�n por HIV, es de alrededor de 10 9
(mil millones de c�lulas), este n�mero es muy similiar a la carga viral promedio
(n�mero total de linfocitos y otras c�lulas linfoides en los cuales se puede
detectar provirus o ARN viral, independientemente de que el provirus
este activo o no). Los resultados de estos estudios sugieren que durante el
largo curso de la infecci�n por HIV que finalmente desemboca en el SIDA,
se encuentra sobreestimulada la capacidad del sistema inmune para reponer a
sus c�lulas perdidas o da�adas y que esta sobreestimulaci�n, equivalente a 50
veces el promedio de recambio de c�lulas inmunes observado en individuos normales,
es consecuencia de una continua destrucci�n de linfocitos CD4+ que tiene lugar,
posiblemente, en los tejidos linfoides. Estas investigaciones sugieren que el
SIDA es consecuencia del eventual agotamiento del sistema inmune
que en un momento determinado ya no puede reponer el n�mero de c�lulas que son
diariamente destruidas por la infecci�n viral. Para llegar a estas conclusiones
fue necesario correlacionar datos de laboratorio y resultados de varios protocolos
de tratamiento con antivirales experimentales en grupos de pacientes con SIDA;
dichas correlaciones se establecieron por medio de m�todos matem�ticos que para
ser utilizados requieren de una serie de suposiciones y simplificaciones respecto
al comportamiento din�mico de las poblaciones virales y celulares que interact�an.
Puede ser que los resultados arriba mencionados sean una importante contribuci�n para comprender la din�mica de la infecci�n por HIV. Sin embargo, existen numerosas observaciones que hacen dudar que el HIV sea un virus citop�tico in vivo. Adem�s, persiste la cuesti�n de por qu� los chimpanc�s, que son la especie m�s cercana al hombre, pueden ser infectados en forma cr�nica y productiva por el HIV y, sin embargo, no desarrollan el SIDA. Si el HIV es verdaderamente citop�tico, resulta dif�cil explicar la resistencia de los chimpanc�s a la enfermedad, a menos que el sistema inmune del chimpanc� tenga una capacidad de regeneraci�n muy superior a la del hombre, lo cual es poco probable.
La evidencia disponible sugiere que el HIV dista de ser un virus que causa enfermedad por un mecanismo directamente citop�tico, como es el caso de los virus de la influenza o del Herpes simplex. Por lo tanto, las alteraciones en las funciones de los linfocitos CD4+, y la subsecuente disminuci�n de los mismos deben ser provocadas por mecanismos que involucran al HIV de manera indirecta.
La inmunopatolog�a es una disciplina que estudia la participaci�n del sistema inmune en el desarrollo de diversas enfermedades; en algunos casos el sistema inmune pueder ser una de las causas de la enfermedad, en otros casos el sistema inmune pueder ser una v�ctima de la enfermedad y en otros m�s, el sistema inmune puede ser tanto causante como v�ctima de la enfermedad. Avances recientes en el conocimiento de la inmunopatolog�a del SIDA, sugieren que el HIV puede ser una causa necesaria pero tal vez no suficiente para provocar el SIDA y, por lo tanto, se necesita de la acci�n de cofactores que tambi�n participan en el mecanismo o mecanismos que conducen a desarrollar el SIDA.
Como ya fue mencionado, la infecci�n primaria por HIV puede ser asintom�tica o manifestarse como un s�ndrome gripal de resoluci�n r�pida. Posteriormente hay un largo periodo de latencia que dura varios a�os y que es asintom�tico, hasta que aparecen las primeras manifestaciones cl�nicas del SIDA que se presenta como una inflamaci�n de varios grupos de ganglios linf�ticos (linfadenopat�a), acompa�ada de la p�rdida de peso, diarrea persistente y posteriormente, se presentan una o varias infecciones oportunistas (causadas por microorganismos que tienen un bajo potencial patog�nico) o la reactivaci�n de antiguas infecciones latentes como la tuberculosis o el herpes. En algunos casos se desarrollan tumores malignos como el sarcoma de Kaposi o ciertos linfomas, y manifestaciones neurodegenerativas que terminan en la demencia.
Cualquiera de los procesos anteriores puede ser la causa del fallecimiento.
Sin embargo, desde que se describieron los primeros casos de SIDA, varios autores notaron una importante similitud entre las manifestaciones cl�nicas del SIDA y aquellas propias de ciertas enfermedades conocidas como enfermedades autoinmunes, las cuales se caracterizan porque el sistema inmune reconoce como extra�as a c�lulas y mol�culas del propio organismo, por lo cual las ataca y produce enfermedad. En particular, existe un padecimiento de tipo autoinmune conocido como enfermedad del injerto contra el hospedero, cuyas manifestaciones cl�nicas son muy similares al SIDA; esta enfermedad es producida por c�lulas inmunocompetentes (linfocitos, macr�fagos, etc.) que normalmente est�n presentes en el material o tejido transplantado. La enfermedad del injerto contra el hospedero puede ocurrir como consecuencia de la infusi�n de cualquier derivado de la sangre que pueda contener linfocitos viables, como es el caso en las transfusiones de sangre entre la madre y el feto, las transfusiones de sangre total con fines terap�uticos, las transfusiones de plasma sangu�neo o de paquetes de c�lulas sangu�neas. Tambi�n se puede presentar esta enfermedad como consecuencia del transplante de timo o de h�gado fetal y en los transplantes de m�dula �sea.
Cierto tipo de enfermedades como la anemia apl�stica, las leucemias agudas, la inmunodeficiencia combinada cong�nita y las anemias resultantes de la exposici�n a radiaciones ionizantes o debidas al uso de agentes quimioter�picos en el tratamiento del c�ncer; pueden ser tratadas por medio de transplantes de m�dula �sea, que es el tejido a partir del cual se originan las c�lulas sangu�neas que incluyen a los gl�bulos rojos y los gl�bulos blancos, entre los cuales se encuentran los linfocitos B. Para hacer un transplante de m�dula �sea primero se establece que el donador y el receptor del transplante son compatibles a nivel de sus ant�genos de histocompatibilidad, esto evita que el tejido transplantado sea eventualmente reconocido como extra�o y por lo tanto, rechazado por el sistema inmune del receptor. Sin embargo, en la m�dula �sea del donador existen c�lulas inmunocompetentes capaces de reconocer como extra�os a los tejidos del receptor. A veces no es posible eliminar las c�lulas inmunocompetentes presentes en el tejido a ser transplantado y esto da como resultado que las c�lulas inmunes del tejido transplantado empiezan a reconocer como extra�as a las c�lulas y mol�culas del organismo receptor del transplante. Dichas c�lulas inmunocompetentes se activan y atacan a los tejidos del receptor, provocando la enfermedad del injerto contra el hospedero, misma que puede ir desde una simple urticaria hasta una severa inmunodeficiencia, debida al ataque de las c�lulas inmunocompetentes del injerto sobre los tejidos linfoides del individuo receptor del transplante, y que se asocia con el desarrollo de infecciones oportunistas y lesiones en la piel, el h�gado y el aparato digestivo.
En la actualidad se sabe que la prote�na gpl20 del HIV tiene similitudes estructurales con un tipo de prote�nas humanas conocidas como mol�culas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC-clase II). Dichas mol�culas est�n presentes en la superficie de los linfocitos B, de los macr�fagos y de los linfocitos T activados, y participan en la presentaci�n de ant�genos for�neos para que estos puedan ser reconocidos por el sistema inmune como extra�os. La similitud entre gp 120 y MHC-clase II puede ser el origen de una grave confusi�n en la respuesta inmune, ya que anticuerpos y c�lulas T citot�xicas capaces de reconocer la presencia de gp l20 en la superficie de c�lulas infectadas por HIV, son tambi�n capaces de reconocer a las MHC-clase II presentes en la superficie de c�lulas inmunocompetentes normales, esto puede provocar que los componentes de la respuesta inmune dirigida contra HIV se comporten tambi�n como atacantes de las c�lulas normales que presentan MHC-clase II. Esto puede resultar en la destrucci�n de varios tipos de c�lulas inmunocompetentes entre las cuales se encuentran los linfocitos CD4+ activados que expresan la MHC-clase II en sus membranas.
La activaci�n de los linfocitos T es condici�n necesaria para que expresen la mol�cula MHC-clase II en sus membranas. Por lo tanto, existe la posibilidad de que dicha activaci�n d� como resultado que algunas poblaciones de linfocitos T activados se vuelvan blanco potencial de la respuesta inmune dirigida contra el HIV. Si tal es el caso, entonces deben existir mecanismos dirigidos a evitar la activaci�n de estas c�lulas de manera que no puedan expresar la mol�cula MHC-clase II en sus membranas. Durante los �ltimos a�os se han acumulado observaciones que demuestran la presencia de abundantes linfocitos T supresores en pacientes infectados por HIV. Se ha sugerido que la funci�n de estos linfocitos supresores consiste en evitar la activaci�n de los linfocitos CD4+ para evitar que puedan ser blanco de un ataque por parte de la respuesta inmune contra HIV. Sin embargo, la supresi�n de la activaci�n vuelve an�rgicos a los linfocitos T auxiliares (CD4+), o sea, que no reaccionan ante agentes activadores como son los ant�genos derivados de otros microorganismos pat�genos. El resutado del estado an�rgico es que los linfocitos auxiliares no pueden actuar como coordinadores y estimuladores de la respuesta inmune celular y por lo tanto, la persona afectada manifiesta importantes alteraciones en sus funciones inmunitarias a pesar de que todav�a no se presenta una franca disminuci�n en la poblaci�n de linfocitos CD4+ auxiliares.
Los linfocitos T citot�xicos y los linfocitos T supresores se caracterizan por presentar en sus membranas un receptor conocido como CD8. Por otra parte, en personas normales la concentraci�n de linfocitos CD4+ es de alrededor de 1 000 por mil�metro c�bico de sangre. En la sangre de individuos normales la relaci�n entre c�lulas CD4+ y CD8+ es de 2:1. Sin embargo, en los pacientes infectados por HIV esta relaci�n est� invertida con mucha frecuencia (CD4+/CD8+ 1:2) y este fen�meno ocurre mucho antes de la disminuci�n de la poblaci�n de linfocitos CD4+, misma que se observa en las etapas terminales del SIDA (en las cuales la poblaci�n de linfocitos CD4+ es menor a 200 por mil�metro c�bico). De hecho, la inversi�n del �ndice CD4+/CD8+ parece deberse a una proliferaci�n excesiva de los linfocitos CD8+. En las etapas terminales del SIDA todas las poblaciones linfocitarias disminuyen en n�mero; sin embargo, la proporci�n relativa CD4+/CD8+ permanece alterada, siendo estas �ltimas c�lulas las m�s numerosas en t�rminos relativos. Como ya fue mencionado, pacientes infectados con HIV que est�n en fase asintom�tica muestran ya importantes alteraciones en las funciones de los linfocitos CD4+, y se sabe que grupos de estos linfocitos se encuentran en estado an�rgico o sea, no reaccionan ante est�mulos que normalmente activan a estos linfocitos. Dicho estado de anerg�a puede ser cancelado o reducido si se procede a separar a los linfocitos CD4+ de los linfocitos CD8+. Los linfocitos CD4+ purificados muestran una mejor�a en sus reacciones cuando son ensayados in vitro, en ausencia de linfocitos CD8+. Esto sugiere que en pacientes infectados por HIV existe un estado inmunosupresor que bloquea la activaci�n de los linfocitos CD4+. Diversas observaciones sugieren que los pacientes infectados por HIV que presentan un aumento temprano y excesivo en sus poblaciones de linfocitos CD8+, son candidatos a desarrollar el SIDA con mayor rapidez.
Los l�mites del presente libro no permiten continuar detallando otras importantes observaciones e hip�tesis referentes a la inmunopatolog�a del SIDA, t�pico que est� recibiendo cada vez mayor atenci�n por parte de los investigadores. Todav�a no se pueden hacer conclusiones definitivas acerca de los mecanismos causales del SIDA, y debemos estar preparados para futuras sorpresas al respecto. Existe una gran urgencia por conocer dichos mecanismos con el fin de lograr tratamientos eficaces para este padecimiento. Sin embargo, a pesar de la intensa investigaci�n sobre este tema, todav�a carecemos de respuestas verdaderas; pero un sano principio de la ciencia consiste en reconocer nuestras dudas, pues a partir de estas se puede llegar a comprender y aprender; mientras que la falsa sabidur�a y las respuestas mal fundamentadas conducen a la confusi�n y al retraso del conocimiento.
PREVENCI�N Y TRATAMIENTO DEL SIDA
Hasta el momento, los tratamientos con antivirales espec�ficos como la azidotimidina (zidovudina) han dado pobres resultados en el tratamiento del SIDA y s�lo se han logrado progresos en el manejo de las complicaciones cl�nicas del SIDA, utilizando medicamentos que disminuyen los s�ntomas y molestias asociadas con esas complicaciones. Existe una amplia variedad de agentes antivirales que est�n siendo evaluados respecto a su acci�n contra el HIV. Desafortunadamente, la mayor�a de los antivirales probados hasta la fecha, inducen con rapidez la aparici�n de mutantes de HIV resistentes a dichos antivirales.
En cuanto al desarrollo de posibles vacunas espec�ficas contra el HIV, cabe mencionar que la mayor�a de los proyectos para el desarrollo de estas vacunas fueron iniciados con base en una apreciaci�n incorrecta y apresurada de los mecanismos causales del SIDA. Hasta la fecha, la mayor�a de dichas vacunas experimentales se dirige a estimular la producci�n de anticuerpos espec�ficos contra componentes del HIV, por medio de la inoculaci�n en animales (o de personas voluntarias) de prote�nas o fragmentos de prote�nas virales que act�en como ant�genos que estimulen al sistema inmune para producir anticuerpos espec�ficos contra estos componentes virales. Dichos anticuerpos podr�an actuar neutralizando al virus, evitando as� que este pueda infectar a las c�lulas del organismo vacunado.
Un importante obst�culo para el desarrollo de vacunas contra el HIV es que no se conoce ninguna especie animal que desarrolle SIDA como consecuencia de la infecci�n por HIV; por lo tanto, no existe ning�n modelo animal para probar directamente la capacidad protectora de dichas vacunas. Por esta raz�n se ha recurrido a m�todos indirectos que permiten establecer la presencia de una respuesta inmune contra el HIV en chimpanc�s vacunados y tambi�n se ha recurrido a un sistema paralelo que consiste en desarrollar vacunas experimentales contra el llamado s�ndrome de inmunodeficiencia adquirida del simio, supuestamente causado por un virus parecido al HIV (SIV), con la esperanza de que los datos obtenidos en el modelo animal puedan orientar hacia el desarrollo de una vacuna efectiva en el humano.
Desafortunadamente, estos modelos de vacunaci�n parecen no tomar en cuenta dos hechos fundamentales: la mayor�a de los pacientes que desarrollan el SIDA tienen anticuerpos neutralizantes espec�ficos contra el HIV y sin embargo no son protegidos contra la enfermedad. Por otra parte, existen importantes evidencias de que el principal modo de transmisi�n del HIV de un individuo infectado a un individuo receptor no es por medio de los viriones libres en el suero sangu�neo del transmisor, sino por la introducci�n de c�lulas infectadas en el interior del organismo receptor y el subsecuente contacto directo entre c�lulas infectadas y c�lulas no infectadas. En estas circunstancias, los anticuerpos neutralizantes no pueden actuar; ya que las part�culas virales potencialmente infectantes no est�n libres sino protegidas en el interior de la c�lula infectada.
El posible desarrollo de una vacuna efectiva contra el HIV depende de un cambio radical en la manera como se entiende el concepto de vacuna, ya que las vacunas antivirales cl�sicas (como la de la viruela o la de la poliomielitis) est�n dirigidas a estimular la inmuniad humoral espec�fica (inmunidad por anticuerpos) y hasta la fecha no ha sido desarrollada una vacuna efectiva contra ninguno de los virus cuyo control depende directamente de la inmunidad celular espec�fica (aqu�lla mediada primordialmente por linfocitos T citot�xicos que atacan a las c�lulas infectadas por estos agentes).
En vista de lo anterior, las mejores medidas para reducir el riesgo de infecci�n por HIV son: verificar que la sangre y derivados de sangre utilizados con fines m�dicos (para transfusiones, etc.) se encuentren libres de contaminaci�n por HIV; evitar el uso de drogas intravenosas y otros procedimientos que impliquen el intercambio de materiales e instrumentos potencialmente contaminados con sangre o c�lulas infectadas; evitar la promiscuidad sexual y utilizar condones durante el acto sexual.
