X. PREVENCI�N Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES VIRALES

X. PREVENCI�N Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES VIRALES

LAS INFECCIONES virales en humanos, animales y plantas son causa de muerte, da�o y p�rdidas econ�micas. Las mejoras en el nivel de salud p�blica e higiene personal contribuyen en forma muy importante y efectiva a controlar la diseminaci�n de las enfermedades infecciosas, incluyendo las causadas por virus. Sin embargo, las vacunas tienen un papel primordial en la prevenci�n activa de las enfermedades virales en el hombre y en los animales. Las vacunas pueden ser infecciosas (hechas con virus activos) o no infecciosas (hechas con virus inactivados). El proceso de vacunaci�n se basa en la idea de que se puede lograr inmunidad espec�fica contra una enfermedad, en particular si se provoca �sta en condiciones controladas de manera que el individuo no padece los s�ntomas asociados con la enfermedad y el sistema inmune reacciona produciendo un arsenal de anticuerpos y c�lulas inmunes con capacidad para destruir o neutralizar cualquiera otra invasi�n por parte del mismo agente infeccioso.
El procedimiento de atenuaci�n permite obtener cepas de virus que tienen una reducida capacidad para producir enfermedad; estas cepas se denominan avirulentas, en contraste con las cepas virulentas capaces de producir enfermedad. Las cepas avirulentas son obtenidas por m�todos emp�ricos como el pasar (propagar) un virus determinado en cultivos de c�lulas que provienen de una especie animal diferente a la del hospedero natural de ese virus en particular. Tambi�n la multiplicaci�n de un virus a temperaturas subfisiol�gicas o la coinfecci�n de un mismo cultivo con cepas virulentas y avirulentas de un virus en particular contribuyen a la atenuaci�n del virus. El uso de cepas emparentadas antig�nicamente con una cepa virulenta, pero que provocan una enfermedad m�s leve en el hospedero, es una t�cnica conocida desde el tiempo de Edward Jenner, quien en 1798 utiliz� preparaciones de virus de la viruela vacuna para inmunizar humanos contra la viruela. Actualmente, se utiliza un virus de la vacuna, descendiente del virus de la viruela vacuna, para "vacunar" contra la viruela. De hecho, vacuna se ha convertido en sin�nimo de cualquier substancia inmunog�nica utilizada en la prevenci�n de enfermedades infecciosas.
Las vacunas preparadas a partir de virus muertos o inactivos deben carecer de infectividad y, sin embargo, ser suficientemente inmunog�nicas para provocar inmunidad protectora. Los agentes inactivantes utilizados para matar al virus deben ser capaces de actuar sobre el �cido nucleico viral. El formaldeh�do y la b-propiolactona son dos de los agentes m�s usados para inactivar preparaciones virales. El formaldeh�do produce entrecruzamientos entre las prote�nas virales y tambi�n afecta a los grupos amino presentes en los nucle�tidos. La b-propiolactona inactiva a los virus por medio de la alkilaci�n de las prote�nas y �cidos nucleicos virales. Un problema fundamental asociado con la preparaci�n de una vacuna muerta consiste en que se debe garantizar la completa inactivaci�n de todas las part�culas virales presentes en una dosis de la vacuna. Cuando se preparan grandes lotes de vacuna se observa que una peque�a fracci�n de la poblaci�n viral es inactivada con mayor lentitud debido a que algunas part�culas virales forman agregados y c�mulos en los cuales se dificulta el acceso al agente inactivante. Esto implica que debe incrementarse el tiempo de incubaci�n en presencia del agente inactivante; esta situaci�n tiene el inconveniente de que puede propiciar la p�rdida de la capacidad inmunog�nica de las part�culas virales inactivadas.
El principal problema de las vacunas preparadas con virus atenuados consiste en garantizar la estabilidad gen�tica de la cepa avirulenta, de manera que no revierta en forma espont�nea o accidental al estado virulento. Esta reversi�n al estado virulento puede ocurrir por causa de eventos de recombinacion gen�tica espont�nea entre el virus presente en la vacuna y alg�n otro tipo de virus que pueda estar presente en forma natural en el individuo vacunado.
Las vacunas deben producir imnunidad suficiente y permanente, pues de lo contrario el virus invasor puede ser capaz de multiplicarse. Esto �ltimo ocurre en el caso de vacunas, como la vacuna contra la fiebre aftosa del ganado, la cual s�lo confiere inminidad parcial y por lo tanto act�a como una presi�n selectiva que favorece la propagaci�n de virus mutantes poseedores de nuevos variantes antig�nicos no reconocidos por los anticuerpos inducidos por la vacuna. Con el paso del tiempo, la cepa de virus resistentes substituye a los otras cepas del virus y entonces se hace necesario desarrollar una nueva vacuna espec�fica contra esta nueva cepa resistente a la vacuna anterior.
Las vacunas pueden ser administradas por v�a oral, v�a parenteral (inyectadas) o por simple escarificaci�n de la piel con una aguja. La v�a de administraci�n depende del tipo de preparaci�n y de la estabilidad f�sica de la misma. Cuando se prepara una nueva vacuna, adem�s de los factores biol�gicos que determinan la elecci�n entre una preparaci�n muerta o una preparaci�n atenuada, deben considerarse factores socioecon�micos relacionados con el costo, estabilidad a largo plazo de los lotes de vacuna, facilidad en el modo de administrarse de la vacuna y el n�mero de dosis a ser administradas. Tambi�n debe considerarse el efecto psicol�gico asociado con las incomodidades y reacciones secundarias (como fiebre, erupciones en la piel, etc.) derivadas de la administraci�n de la vacuna.
El surgimiento de la teconolog�a del ADN recombinante o ingenier�a gen�tica abre las puertas a la posibilidad de desarrollar vacunas efectivas preparadas a partir de los componentes virales causantes de inducir la respuesta inmune, pero sin los inconvenientes asociados con la presencia de virus �ntegros, ya sea que est�n inactivados o atenuados.
A diferencia de lo que sucede con las infecciones bacterianas, la quimioterapia de las infecciones virales.todav�a se encuentra en etapas primitivas. La multiplicaci�n de los virus est� estrechamente ligada al metabolismo de la c�lula hospedera debido a que el virus por lo general utiliza la propia maquinaria celular para su replicaci�n. Por lo tanto, resulta dif�cil encontrar f�rmacos y compuestos qu�micos capaces de afectar las funciones virales sin afectar a la c�lula hospedera. Sustancias qu�micas con actividad antiviral han sido utilizadas con �xito en el tratamiento de infecciones causadas por virus ADN que afectan la conjuntiva y la c�rnea del ojo. Estos agentes son pirimidinas halogenadas que son incorporadas en el ADN viral e impiden la transcripci�n y replicaci�n del mismo. Debido a que estos compuestos pueden ser incorporados tambi�n en el ADN celular, su uso est� limitado a las infecciones que afectan regiones pobremente vascularizadas y con baja actividad metab�lica como la superficie del ojo. Por ejemplo, soluciones a 0.1% de 5'iodo-2'-desoxiuridina, un an�logo de la timidina, producen mejor�a en un 72% de los casos de infecciones oculares causadas por Herpes simplex tipo 1 y adenovirus. En casos extremos como la rara encefalitis viral causada por HSV-1 o por el virus de la vacuna, se pueden utilizar an�logos de la citidina (citosina arabinosido) o de la adenosina (adenina arabinosido) con probabilidades de �xito terap�utico. Estas sustancias son extremadamente t�xicas y s�lo deben usarse en circunstancias cuando la otra alternativa es la r�pida muerte del paciente.
La amantadina es un compuesto que se ha utilizado con �xito en la profilaxis y tratamiento de la influenza viral. Durante una epidemia de influenza el n�mero de casos en la poblaci�n sujeta al tratamiento profil�ctico fue equivalente a 21% de los casos presentes en la poblaci�n no tratada con amantadina.
El ribavirin es un compuesto capaz de inhibir la enzima ARN polimerasa del virus de la influenza y tambi�n interfiere con el mecanismo de iniciaci�n de la transcripci�n del ARN viral. De hecho, el ribavirin manifiesta acci�n antiviral contra un amplio espectro de virus tanto de ADN como de ARN, pero esta acci�n s�lo es efectiva en condiciones de laboratorio, por lo cual el ribavirin en aerosol ha sido aprobado solamente para el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio (RSV) en ni�os.
El aciclovir es un compuesto que fue desarrollado en a�os recientes y que manifiesta una potente acci�n antiviral contra los virus Herpes simplex tipo 1 y 2. Esta acci�n selectiva se debe a que el aciclovir es un excelente sustrato para ser fosforilado por la enzima timidina cinasa de estos virus. El resultado de esta reacci�n de fosforilaci�n es el monofosfato de aciclovir, el cual es a su vez fosforilado por las enzimas cinasas celulares para formar trifosfato de aciclovir; este compuesto tienen gran afinidad por la enzima ADN polimerasa de los virus Herpes simplex y, por lo tanto, act�a como inhibidor de esta enzima dando como resultado la inhibici�n de la s�ntesis de ADN viral.
El aciclovir se utiliza en el tratamiento profil�ctico del herpes genital y cut�neo, y tambi�n en el tratamiento de las lesiones causadas por el Herpes zoster. En pacientes que sufren de infecciones recurrentes por estos virus, el aciclovir disminuye la duraci�n y magnitud de las recurrencias. Sin embargo, es relativamente frecuente el aislamiento de cepas de estos virus que son resistentes al aciclovir, hecho que limita la utilizaci�n masiva de este compuesto. El ganciclovir es un compuesto muy similar al aciclovir y tiene importante acci�n antiviral contra el citomegalovirus que tambi�n forma parte del grupo de los herpesvirus. El foscarnet es un potente inhibidor de las ADN polimerasas de los herpesvirus y se utiliza al igual que el ganciclovir, para el tratamiento de la retinitis ocular causada por citomegalovirus.
En a�os recientes se han caracterizado o sintetizado diversos compuestos que manifiestan una acci�n antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV oVIH) en condiciones de laboratorio (in vitro). De estos compuestos solamente la azidotimidina (zidovudina o AZT) ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento del SIDA. La azidotimidina es un potente inhibidor de la transcriptasa inversa (RT), enzima esencial para la replicaci�n del HIV. Sin embargo, como se ver� m�s adelante, el HIV es un retrovirus y, como tal, su genoma de ARN debe ser transcrito por la RT para convertirlo en una mol�cula de ADN que constituye el provirus, mismo que se integra en el genoma de la c�lula hospedera en forma permanente. La expresi�n de la informaci�n contenida en el provirus permite la s�ntesis de nuevo ARN viral y de las prote�nas virales codificadas por este. La azidotimidina no tiene ning�n efecto sobre el provirus de HIV ya que s�lo es capaz de inhibir la formaci�n del provirus, pero no es capaz de inhibir la expresi�n del provirus en c�lulas que ya est�n infectadas en forma persistente. Por otra parte, el tratamiento prolongado con azidotimidina favorece la aparici�n de cepas mutantes de HIV que son resistentes a este compuesto. Desafortunadamente, la experiencia acumulada en los �ltimos a�os demuestra que la azidotimidina dista de ser un tratamiento efectivo contra el SIDA.
El interfer�n tiene actividad antiviral universal y alta actividad espec�fica; por lo tanto, constituye potencialmente el agente ideal para el tratamiento de las infecciones virales Sin embargo, la vida media del interfer�n administrado por v�a parenteral es muy corta (alrededor de 3 horas) debido a que es una mol�cula inestable que es r�pidamente degradada cuando esta fuera de las c�lulas. Esto impone la necesidad de utilizar dosis elevadas de interfer�n para obtener un efecto terap�utico. Quiz� en un futuro cercano la metodolog�a del ADN recombinante permitir� obtener cantidades industriales de interfer�n, adem�s de modificar las caracter�sticas moleculares del mismo, de manera que se pueda utilizar el interfer�n para el tratamiento de las enfermedades virales.