Junto con los mineros, soldados, indios, esclavos negros, artesanos y agricultores llegaron otros espa�oles, los misioneros franciscanos. �stos hab�an acompa�ado a Ibarra desde sus primeras expediciones en 1554. En 1574, como se dijo, hab�an fundado el convento del Valle de San Bartolom�. Desde all� comenzaron su labor de evangelizaci�n entre la poblaci�n ind�gena de los alrededores. M�s tarde, en los a�os iniciales del siglo XVII, arribaron los primeros misioneros jesuitas.
En 1604 los franciscanos fundaron la misi�n de San Francisco de Conchos, a la orilla de dicho r�o. Fray Alonso de Oliva, el fundador, hab�a empezado a trabajar con los conchos por lo menos desde 1595 y con ellos vivir�a casi veinticinco a�os, intentando congregar a los conchos "bajo campana", es decir, en el asentamiento fijo de la misi�n. En 1609 se aseguraba que Oliva hab�a logrado reunir a 4 000 indios en la misi�n, aunque para 1622 la cifra se hab�a reducido a la mitad. Oliva abri� tierras de cultivo y ense�� m�todos para la crianza de ganado que los espa�oles hab�an llevado consigo: caballos, burros, mulas, gallina, ovejas, cabras y vacas, adem�s de gallinas. Otra misi�n nacida en estos a�os fue la del Valle de San Bartolom�, que en 1601 ya inclu�a como pueblo de visita a Atotonilco, donde hab�a indios conchos y tobosos. En 1607 nac�a la misi�n del Tizonazo, no muy lejos de Ind�.
Por su parte, los jesuitas fundaron su primera misi�n en esta zona en San Pablo (el actual Balleza) en 1611, gracias a los esfuerzos del padre Joan Font, quien hab�a llegado a Santa B�rbara en 1604. Uno de los problemas que hall� este misionero fue la honda animadversi�n entre tarahumaras y tepehuanes. Entre 1623 y 1630 los jesuitas fundaron otras cuatro: una cerca de Ind� (Santa Cruz del Nazas), la de Cerro Gordo, San Felipe y San Miguel de Bocas, estas dos �ltimas sobre el r�o Florido. En estas misiones se reunieron por igual tepehuanes y tarahumaras y chizos y tobosos, es decir, poblaci�n ind�gena n�mada y sedentaria. Sin embargo, el trabajo de franciscanos y jesuitas estaba bien diferenciado: a los primeros les correspond�an los indios conchos y los grupos del desierto de la porci�n del este; los jesuitas, por su parte, se encargaban de los tarahumaras y tepehuanes y algunos grupos n�madas del suroriente. Como dice Cramaussel, no era una divisi�n geogr�fica sino una divisi�n basada en un criterio cultural.
En las misiones los ind�genas recib�an la doctrina, se les ense�aba el espa�ol y se les entrenaba en el manejo del ganado y en el cultivo de las nuevas plantas, como el trigo. Tambi�n eran utilizados para construir las iglesias y dem�s instalaciones de la misi�n, por ejemplo, las acequias para el riego.
Pero las misiones adquirieron pronto una gran importancia, no s�lo como centros de evangelizaci�n sino tambi�n como lugares de reclutamiento de mano de obra para los exigentes estancieros y mineros espa�oles. De las misiones comenzaron a salir regularmente los peones indios para efectuar trabajos temporales con los espa�oles. Vista en perspectiva, �sta era su funci�n clave. Para algunos sectores del gobierno, las misiones adem�s ten�an la ventaja de que disminu�an las cacer�as de indios, lo que redundaba en una convivencia menos violenta entre �stos y los espa�oles.
Los misioneros de ambas �rdenes (sobre todo los jesuitas) no tardaron en enfrentarse con los intereses de los mineros y rancheros a causa de los indios, o mejor dicho, a causa de la fuerza de trabajo de los indios. Los colonos requer�an mano de obra para sus explotaciones, mientras que aqu�llos requer�an sujetos para su labor evangelizadora y para las actividades productivas de las propias misiones. El problema surg�a porque los misioneros pronto entendieron que era preferible mantener aislados a los indios de las perniciosas influencias de los propios espa�oles. Pero lo cierto es que las misiones contribuyeron en gran medida a resolver el problema de escasez de trabajadores.
Algunos ind�genas descubrieron que a pesar de tener que renunciar a algunas de sus costumbres y creencias (obviamente a su religi�n y a su nomadismo), la misi�n ofrec�a ventajas, por ejemplo, una cierta seguridad alimentaria y el consumo de algunos productos espa�oles, sobre todo textiles. Adem�s, seg�n Deeds, las misiones parec�an contrarrestar, de manera contradictoria, la incertidumbre provocada por el arribo de los espa�oles. El dios espa�ol pod�a complementar a sus antiguas deidades y brindar as� una protecci�n adicional contra las enfermedades y epidemias y contra los grupos enemigos. Por estas razones las misiones han sido vistas como uno de los principales m�todos de conquista y expansi�n espa�ola en el septentri�n; sin duda conformaron un espacio de una densa complejidad social que desemboc� en la aculturaci�n de los indios y su integraci�n a los modos de los europeos.