El contacto entre los espa�oles reci�n llegados y los indios locales no fue pac�fico. Las cacer�as de indios, los abusos en las jornadas y condiciones de trabajo, la esclavitud virtual de muchos indios, las epidemias y la guerra configuraron un escenario en el que la violencia era quiz� su principal rasgo. Como se vio, los indios no permanecieron cruzados de brazos ante la violenta irrupci�n de los europeos. Respondieron con ataques, robos, asesinatos. Ind� y la misma Santa B�rbara tuvieron que ser abandonados a causa de esos ataques. A lo largo de la primera d�cada del siglo XVII se sucedieron varios peque�os levantamientos de xiximes y acaxees, que pudieron ser sofocados sin grandes problemas. Pero ninguno de esos incidentes tuvo las proporciones de la gran rebeli�n tepehuana iniciada en noviembre de 1616.
Esta insurrecci�n fue de tal magnitud que amenaz� en serio la ocupaci�n espa�ola de buena parte de la Nueva Vizcaya. Aunque no lleg� a afectar directamente a la zona de Santa B�rbara, el levantamiento de los tepehuanes en 1616 ilustr� con gran claridad el car�cter de la expansi�n espa�ola en este territorio. En noviembre de 1616 un grupo de tepehuanes de Santa Catalina atac� una recua de mulas y mat� al padre Hernando de Tovar. Dos d�as despu�s los rebeldes atacaron Santiago Papasquiaro, donde mataron a cien m�s, entre ellos a dos misioneros jesuitas. Para el 27 de noviembre la propia capital de la Nueva Vizcaya, Durango, se hallaba en peligro inminente; poco despu�s el mineral de Ind� era arrasado; la misma suerte corr�a una estancia cercana al Valle de San Bartolom�, que fue atacada por indios conchos, as� como una hacienda de beneficio de metales en el vecino mineral de San Juan. El historiador Porras Mu�oz destaca la labor del fraile Oliva, quien desde su misi�n de San Francisco de Conchos contribuy� grandemente a evitar que los conchos se unieran a los tepehuanes; adem�s aport� una buena cantidad de harina e incluso reclut� indios para guerrear contra los rebeldes.
Entre noviembre de 1616 y diciembre de 1618 los espa�oles y tepehuanes trabaron una sorda lucha que signific� m�s de mil muertos para los rebeldes, unos trescientos espa�oles (entre ellos ocho misioneros jesuitas) y una erogaci�n estimada en 800 mil pesos de fondos de la Corona. Pero antes los tepehuanes obligaron a los espa�oles a abandonar minas, ranchos, misiones y haciendas de una amplia porci�n situada entre Durango y Santa B�rbara. Algunos hallaron refugio en las cercan�as de esta �ltima, otros en la capital de Nueva Vizcaya. Estos abandonos provocados por los levantamientos y las rebeliones ind�genas ser�an cosa com�n en los siglos subsiguientes y conformar�an un patr�n de asentamiento altamente inestable.
Los espa�oles enfrentaron la rebeli�n de diversas maneras: la represi�n, las ofertas de paz y el divisionismo. A la vez que torturaron y ahorcaron a los sospechosos de rebeld�a y a los prisioneros, ofrecieron regalos y promesas de liberaci�n del dominio tepehuano a los acaxees. Al t�rmino de la guerra, los espa�oles redujeron a la esclavitud a algunos prisioneros; a otros los distribuyeron en estancias y minas de la zona; otra modalidad fue la de repoblar algunos sitios abandonados durante las hostilidades; y otra m�s, la de acrecentar la poblaci�n de las misiones ya existentes, como la del Valle de San Bartolom�. Los tepehuanes, que en buen n�mero se refugiaron en la sierra ante la ferocidad de la respuesta espa�ola, no se volver�an a rebelar. Pero otros grupos si lo har�an, como se ver� m�s adelante.
La guerra tepehuana de 1616 dej� una honda huella en la memoria colectiva de los espa�oles y siempre la recordar�an con amargura, aunque no hicieron mucho por evitar un nuevo estallido de violencia. M�s de un siglo despu�s, en 1737, el cronista franciscano Arlegui dec�a:
El mayor alzamiento o sublevaci�n que se ha padecido de los indios b�rbaros de esta provincia fue el que hizo una dilatad�sima naci�n, nombrada Tepeguana... dio much�simo cuidado y cost� mucha suma de la real hacienda el apagar tan desmedido fuego y tan horrorosas hostilidades. El principio de esta sublevaci�n fue el a�o de 1616, y sin duda fue originada por el demonio.
