La reacci�n que se desencaden� por la promulgaci�n de la Constituci�n, la oposici�n manifiesta de la Iglesia cat�lica, las divisiones internas del partido liberal, as� como las indecisiones y titubeos del ejecutivo terminaron por abrir las puertas del conflicto armado. Comonfort, al adoptar el Plan de Tacubaya contra la Constituci�n, proclamado el 17 de diciembre de 1857 por el general F�lix Zuloaga, estaba destruyendo las bases de su propio poder.
A fines de diciembre, el comandante de la ciudad de San Luis Potos�, Mariano Morett, se adhiri� al Plan de Tacubaya y desconoci� a las autoridades que no lo aceptaran. Los empleados del gobierno huyeron, la tropa abandon� sus puestos, los diputados tambi�n se fueron y Degollado sali� hacia Venado donde estableci� el gobierno del estado.
Comonfort intent� corregir su desatino mediante la restituci�n del partido liberal en el poder; liber� a Benito Ju�rez, presidente de la Suprema Corte de Justicia, apresado al proclamarse el Plan de Tacubaya, y se exili�. De acuerdo con la Constituci�n, correspond�a a Ju�rez ocupar la presidencia que, dadas las circunstancias, se estableci� en Guanajuato.
El coronel Jos� Mar�a Alfaro, jefe militar de la guarnici�n de San Luis, fue designado jefe del movimiento conservador. Proclam� las bases org�nicas de 1843 y asumi� el mando pol�tico y militar del estado.
F�lix Zuloaga fue nombrado presidente interino e inici� su r�gimen con la derogaci�n de las leyes sobre desamortizaci�n y obvenciones parroquiales. Los fueros militar y eclesi�stico fueron restablecidos.
El coronel Alfaro fortific� San Luis Potos� y recibi� apoyo de militares conservadores de Armadillo, Rioverde y Matehuala —entre ellos, Valent�n Cruz y Tom�s O'Hor�n—. Los militares liberales operaban en el norte del estado gracias al apoyo de las fuerzas de Vidaurri. El primer encuentro entre ambos bandos se dio en la hacienda de Sol�s, propiedad del espa�ol Joaqu�n Hern�ndez Soto; los liberales al mando del general Mariano Escobedo triunfaron sobre los conservadores que capitaneaba el general Cruz.
Los generales Luis G. Osollo y Miguel Miram�n se encargaron de la campa�a del norte cuando Benito Ju�rez se retir� a Guadalajara. Doblado capitul� en Guanajuato y entreg� la ciudad al general Osollo. En marzo, Parrodi capitul� en Guadalajara y la entreg� a Miram�n. �ste avanz� hacia el norte con el objetivo de enfrentar, cautelosamente, a las fuerzas de Vidaurri y tom� Zacatecas de manera pac�fica.
El coronel Juan Zuazua, subordinado de Vidaurri y al mando de las fuerzas unidas de Nuevo Le�n, San Luis y Zacatecas, ocup� Bocas y Venado y atac� a Miram�n en su camino de Zacatecas a San Luis. Miram�n s�lo se qued� en San Luis los d�as necesarios para reorganizar las tropas.
Entretanto, Eulalio Degollado organiz� su gobierno en Cerritos, apoyado por las fuerzas de Nuevo Le�n que se hab�an acantonado en Vanegas, Cedral y Valle de Pur�sima. Cuando Zuazua se moviliz� hacia Zacatecas, Degollado tuvo que seguirlo y as� se encontr� en la toma de esta ciudad. Zuloaga envi� a Osollo y Miram�n a combatir a las fuerzas de Vidaurri. Reunidos en San Luis, decidieron marchar a Guadalajara que era asediada por Santos Degollado. Osollo enferm� de tifoidea antes de partir y muri� a mediados de junio de 1858.
Zuazua tom� la ciudad de San Luis Potos� a fines de junio y sus tropas saquearon la ciudad. El obispo Pedro Barajas fue expulsado e igual suerte toc� a prelados y frailes.
En la Huasteca hubo combates de los que se guardan escasos registros. Uno de ellos da cuenta del encuentro en Axtla entre Agust�n G�mez, conservador, y los liberales Jos� Trinidad Salazar y Celso Olivares, quienes obtuvieron un triunfo definitivo.
El general en jefe del Ej�rcito del Norte, Santiago Vidaurri, lleg� a la ciudad de San Luis a mediados de agosto y asumi� el gobierno. Impuso pr�stamos forzosos, expuls� a los espa�oles que hab�a y amenaz� a toda la poblaci�n que se opusiera a la causa liberal. Ante la proximidad de Miram�n, dej� la ciudad y se retir� al pueblo de Ahualulco, en donde, a fines de septiembre, Miram�n le dio alcance tras someter San Luis. La batalla de Ahualulco, la m�s importante de entre las que se escenificaron durante esta etapa en el estado, asest� un duro golpe a las fuerzas liberales derrotadas. En ella murieron 672 soldados del ej�rcito liberal, 91 fueron hechos prisioneros y, como describi� el propio Vidaurri en una carta al gobernador de Zacatecas, "[signific�] una derrota que arrebat�ndole [a su ej�rcito] la victoria que merec�a su constancia y sufrimiento, nos ha hecho perder tambi�n casi todo nuestro tren de guerra que hab�amos reunido a costa de tantos sacrificios".
El nuevo gobernador, Juan Oth�n, se dedic� a fortificar la ciudad. Recibi� con j�bilo la vuelta del obispo Barajas y los religiosos que fueron expulsados con �l.
El presidente Benito Ju�rez se encontraba en Veracruz, pero solamente contaba con las ciudades de Tampico y Morelia. Parec�a que el triunfo de los conservadores era inminente.
A finales de 1858 Zuloaga renunci� a la presidencia y su lugar fue ocupado por Miram�n. Su salida del territorio potosino facilit� la ocupaci�n de la plaza llevada a cabo por Eulalio Degollado, a quien Zuazua destituy�. En su lugar nombr� a Vicente Chico Sein, presidente del Supremo Tribunal de Justicia. Chico Sein mand� acu�ar moneda de cobre, grav� la elaboraci�n de la sal y las bebidas alcoh�licas y oblig� al comercio de la capital a entregar al gobierno, por una sola vez, un fusil o cuatro pesos.
Por la ley del 12 de julio de 1859, Benito Ju�rez decret� que entraban en el dominio de la naci�n los bienes del clero secular y regular y que en todo el pa�s quedaban suprimidas las �rdenes religiosas, as� como todas las corporaciones religiosas. Chico Sein public� esta ley el 27 de julio.
El convento del Carmen se destin� a Palacio de Justicia y Penitenciar�a y su huerta se convirti� en paseo p�blico. El convento de la Merced pas� a ser el hospicio de pobres y el de San Francisco se convirti� en una instituci�n educativa.
El historiador Manuel Muro describi� un fen�meno natural, una especie de par�ntesis en este turbulento paisaje humano. En la noche del 1� al 2 de septiembre, se�ala, "sal�amos de una funci�n dram�tica [...] cuando fuimos sorprendidos por el luminoso meteoro que apareci� al norte de la poblaci�n [...]antes de media hora recorr�an la calle las pocas gentes que se levantaron, unas contemplando extasiadas el hermoso meteoro, y otras asustadas y pidiendo a gritos perd�n por sus pecados, creyendo ver en aquel imponente fen�meno la agon�a del mundo". Fue a prop�sito de estos sucesos que el escritor Ignacio Ram�rez, quien se encontraba en la ciudad en compa��a de Santos Degollado, escribi� un largo art�culo en el peri�dico La sombra de Robespierre, titulado "Aurora boreal".
El general Santos Degollado dej� la ciudad de San Luis acompa�ado de su ej�rcito y se dirigi� al Baj�o, donde al mando de todo el ej�rcito federal se encamin� a enfrentar a las tropas conservadoras. Los grupos conservadores de la Huasteca se hab�an refugiado en la Sierra Gorda, territorio que dominaban las fuerzas del general Tom�s Mej�a. Las poblaciones de Xilitla, Axtla, Tamazunchale y Tancanhuitz fueron escenario continuo de los enfrentamientos entre ambos bandos. Las fuerzas liberales de la regi�n estaban al mando del coronel Celso Olivares.
El retiro que Vidaurri hiciera de sus tropas destacadas en San Luis, con objeto de reunirlas en el norte, as� como la derrota de las tropas de Santos Degollado en la batalla de Estancia de las Vacas, Quer�taro, en noviembre de 1859, dejaron el camino abierto para que los conservadores recobraran las plazas de Guanajuato, Le�n, Celaya, Lagos, Aguascalientes y San Luis Potos�. Ante la llegada inminente de los conservadores, el gobernador Chico Sein tuvo que abandonar la plaza para dirigirse a Matehuala. Ocup� entonces la gubernatura el conservador Manuel D�az de la Vega.
Los enfrentamientos entre liberales y conservadores continuaron en todo el estado: Ciudad del Ma�z, Moctezuma, Bocas, Ahualulco, Cedral, Matehuala, Soledad, Villa de San Francisco, Venado y Pozos. Desde su despacho en Matehuala, Chico Sein, consciente de la desarticulaci�n de las fuerzas liberales, cedi� el mando de las mismas al experimentado general Jos� L�pez Uraga con el objeto de reunirlas y consolidarlas bajo una disciplina y estrategias m�s adecuadas.
En poco tiempo, el general L�pez Uraga logr� formar un ej�rcito de 4 000 hombres con el que sostuvo una serie de campa�as exitosas que permitieron la restituci�n de los poderes liberales en el estado. Chico Sein volvi� a ocupar como gobernador la ciudad de San Luis que, de nueva cuenta, se convirti� en un centro de operaciones militares del ej�rcito liberal. En ella, por unos d�as, el general Santos Degollado instal� el cuartel general del ej�rcito federal. En septiembre de 1860 la Legislatura nombr� gobernador a S�stenes Escand�n, comerciante vecino de Rioverde.
En los �ltimos d�as de diciembre de 1860, los liberales entraron en la ciudad de M�xico tras haber derrotado a las fuerzas conservadoras en la batalla de Calpulalpan. Ju�rez entr� el 11 de enero de 1861, al mismo tiempo que el general Tom�s Mej�a ocupaba Rioverde, defendida por Mariano Escobedo a quien hizo prisionero. Mej�a se refugi� en la Sierra Gorda, en donde retuvo a Escobedo por espacio de cuatro meses.
