Hacia el siglo XII d.C. se consolidaron tres grupos culturales dentro de los actuales l�mites del estado. En su regi�n central, a orillas del r�o Zahuapan, precisamente donde se presentaron los asentamientos m�s antiguos por ser la zona m�s f�rtil, se encontraban entonces poco m�s de 200 poblamientos, aunque s�lo una veintena de �stos eran pueblos grandes o ciudades con categor�a de se�or�os, y de los cuales depend�an los dem�s como tributarios. Unas 165 000 personas viv�an en esta �rea., de casi 1 500 kil�metros cuadrados y cuyo conjunto ha sido denominado como la cultura Tlaxcala, ya que es la que formar�a el coraz�n de la futura provincia de Tlaxcala. Entre los muchos se�or�os del centro destacaban cuatro por su mayor poder: Tepeticpac, Ocotelulco, Tizatl�n y Quiahuiztl�n.
La regi�n del norte y parte del noreste estaba habitada por grupos otom�es, a los que se ha denominado gen�ricamente como cultura Tlaxco, agrupados en tres principales se�or�os: Atlangatepec, Tliliuhquitepec y Tecoac. Estos manten�an buenas relaciones con los pueblos del centro y les ayudaban a resguardar las fronteras por esa zona de Tlaxcala; posteriormente ser�an sus aliados en las luchas contra los mexicas. El tercer grupo cultural se asentaba en la regi�n noroeste, lo que hoy forma el municipio de Calpulalpan. Estaba muy ligado a la cultura de la cuenca central de M�xico, que en el �ltimo periodo prehisp�nico ser� la azteca, y en abierta rivalidad con los se�or�os vecinos del norte y centro de Tlaxcala, de los cuales los separaba un corredor libre de asentamientos humanos, una especie de "tierra de nadie". Al sur y suroeste, fuera de los actuales límites del estado, quedaban los poderosos se�or�os de Huexotzinco y Cholula, enemigos mortales de los tlaxcaltecas.
A inicios del siglo XV d.C. grupos de teochichimecas, procedentes de unos llanos cercanos a Texcoco, de donde hab�an sido expulsados por los tecpanecas y los mexicas, fueron penetrando a tierras de Tlaxcala, apoder�ndose de varias zonas, como las de Contla y Totolac, y obligando a algunos grupos de tlaxcaltecas a replegarse hacia Tepeticpac. En este �ltimo lugar los tlaxcaltecas vencieron a los teochichimecas en una importante batalla, obligando a muchos de ellos a emigrar hacia el noreste, fuera de las fronteras de Tlaxcala. Sin embargo, �se no fue el fin de los enfrentamientos. Los invasores que permanecieron dentro provocaron posteriormente m�s luchas violentas, en las cuales tambi�n se vieron involucrados los texcocanos y los huexotzincas. Los tlaxcaltecas derrotaron de nuevo a los teochichimecas, pero no lograron expulsarlos de la regi�n.
Esta inmigraci�n chichimeca a Tlaxcala ven�a a sumarse a las muchas otras de diferentes grupos ocurridas con anterioridad, y a la cual seguir�an todav�a otras m�s, como la de los xaltoquemecas expulsados del valle de M�xico por el cacique de Azcapotzalco, Maxtla. Tales migraciones, que se prolongaron hasta el siglo XVI d.C., muestran entre otras cosas la mezcla de culturas que fue dando forma al pueblo tlaxcalteca, la relativa apertura que tuvo la regi�n para acoger a dichos grupos, y la seguridad que les ofrec�a a �stos la independencia que Tlaxcala logr� mantener frente a los se�or�os vecinos. A su vez, los tlaxcaltecas se ve�an beneficiados no s�lo por los aportes culturales, a veces m�s desarrollados, que les tra�an los inmigrantes, sino tambi�n por la fuerza guerrera y de trabajo que se sumaba a la suya, y con lo cual pod�an garantizar mejor su independencia. Uno de los hombres m�s ilustres que encontr� asilo temporal en tierras tlaxcaltecas fue Nezahualc�yotl, heredero del se�or�o de Texcoco, usurpado a su padre por el mismo Maxtla.
Entre los siglos XIV y XV Tlaxcala vivi� un periodo de bonanza que la ubic� entre los pueblos m�s importantes de Mesoam�rica. Para entonces su comercio era muy intenso y rico; llegaba a la costa del golfo, a la pen�nsula de Yucat�n y hasta las Hibueras, hoy Honduras. Por medio del trueque entablado con pueblos lejanos, y de los tributos impuestos a los pueblos cercanos que ten�an sometidos, los se�or�os tlaxcaltecas obten�an una gran variedad de productos, como cacao, cera, textiles, pigmentos, oro y piedras preciosas, pieles finas, plumas de aves ex�ticas, etc�tera. Sin embargo, esta bonanza se ve�a amenazada peri�dicamente por los ataques que Tlaxcala recib�a de parte de Huexotzinco, su poderoso vecino del suroeste que conservaba la hegemon�a entre los pueblos del valle del Atoyac y que recib�a el apoyo de los se�or�os de la cuenca de M�xico. Para resistir a este tipo de amenazas externas, as� como para tener una mejor organizaci�n y control internos, los se�or�os de Tlaxcala establecieron una serie de acuerdos para confederarse. Cada uno de ellos se manten�a aut�nomo para gobernar sus asuntos internos y recabar tributos; pero, para decidir acerca de los problemas de inter�s com�n, como las guerras, hab�a un consejo supremo compuesto por los caciques o tecuhtli de los cuatro principales se�or�os. Es probable que uno de estos �ltimos haya ejercido el papel de tlatoani, esto es, que tuviera una autoridad m�s elevada sobre los dem�s. Siglos m�s tarde, los espa�oles denominaron como "rep�blica" a esa forma de organizaci�n ind�gena, y "senado" a su consejo supremo.
Una vez que los mexicas consiguieron su independencia de los tecpanecas en 1428, y al consolidarla por medio de la Triple Alianza (Tenochtitlan, Texcoco y Tlacopan), iniciaron el proceso de conquista del valle de M�xico y sus alrededores. Entre los objetivos del expansionismo mexica estaba el control de las rutas de acceso a las tierras costeras del golfo y del sureste, as� como el de sus codiciados productos, pero en ese camino se interpon�a Tlaxcala. Aun cuando los mexicas nunca pudieron someter a los tlaxcaltecas, s� lograron, desde mediados del siglo XV, arrebatarles la mayor�a de sus pueblos tributarios y cortarles sus rutas comerciales y de abasto externo, lo cual impidi� a Tlaxcala tener una mayor expansi�n de poder�o y la oblig� a reforzar las defensas de su propio territorio, ya cercado por los mexicas.
En esta lucha por el poder entre los pueblos que constitu�an la Triple Alianza por un lado, y Tlaxcala y sus vecinos del valle de Atoyac por otro, tuvieron un papel sobresaliente las llamadas "guerras floridas". Se trataba de unas batallas instituidas tiempo atr�s por los mexicas, que se llevaban a cabo en "tierras de nadie", es decir, en zonas despobladas y no cultivadas, como los llanos de Apan y de Otumba y en algunas �reas del valle de Atlixco. Los combates se concertaban con antelaci�n entre los contendientes, y deb�an ocurrir cuando ya hab�an sido levantadas las cosechas y almacenados los granos y, por lo tanto, los hombres estaban libres para ir a la guerra sin perjudicar las actividades de subsistencia. Estas batallas no ten�an como finalidad la de conquistar territorios, arrebatar botines ni matar enemigos, sino la de obtener prisioneros para sacrificarlos posteriormente a los dioses en los centros ceremoniales de los vencedores. Camaxtle era una de las principales divinidades tlaxcaltecas a quien se le ofrec�an estas v�ctimas. Entre los cautivos s�lo pod�an estar los plebeyos (macehuales), pero no los nobles (pipiltin) que hab�an participado en la batalla. No obstante la limitada violencia y la caracterizaci�n ceremonial de las "guerras floridas", a la larga acarrearon tensiones y hasta odios entre los combatientes. En este fen�meno tambi�n influy� el que la creciente ambici�n mexica fuera convirtiendo estas guerras en aut�nticas luchas a muerte y de verdadera conquista.
Hacia finales del siglo XV el embate del imperio mexica sobre Tlaxcala y sus vecinos era casi permanente. Sin embargo, con tenacidad y valent�a los tlaxcaltecas pod�an burlar peri�dicamente el cerco del enemigo para seguir comerciando con poblaciones lejanas, vali�ndose de algunos aliados. Para principios del siglo XVI, cuando Moctezuma II asumi� el trono de Tenochtitlan, el asedio a Tlaxcala se reaviv� con especiales br�os. La barrera de contenci�n que hacia el sur de Tlaxcala conformaba Huexotzinco se encontraba entonces muy debilitada a causa de una guerra civil dentro de ese se�or�o y de los frecuentes ataques que sufr�a de parte de los mexicas. El cerco tendido por �stos sobre Tlaxcala era ya total y cada vez m�s estrecho. La escasez de algunos productos empez� a ser resentida con fuerza entre el pueblo com�n, aunque no tanto entre los nobles. La sal, por ejemplo, debi� ser sustituida por el tequezquite, y el az�car por el aguamiel de los magueyes, pero sin llegar a satisfacer del todo las necesidades de la poblaci�n. Al mismo tiempo, hab�a una mayor demanda de tierras de cultivo debido a un incremento en la densidad demogr�fica, fruto de las m�ltiples inmigraciones y del aumento natural de la poblaci�n tlaxcalteca.
Los principales poblados de Tlaxcala fueron fortificados con murallas y fosos para detener el avance del enemigo mexica, que en 1504 lanz� un ataque especialmente fuerte, incorporando a su ejército a los vencidos huexotzincas. No obstante, los tlaxcaltecas lograron frenarlos en los llanos de Atlixco tras una larga y sangrienta batalla. Humillado, Moctezuma II decidi� reforzar sus tropas con m�s guerreros procedentes de pueblos aliados o sometidos al imperio azteca. Poco tiempo despu�s, un gran ej�rcito atac� tierras de Tlaxcala por diferentes flancos, provocando enormes p�rdidas en vidas y bienes. Pero una vez m�s, los mexicas y sus aliados se vieron obligados a retroceder ante la fiereza de los tlaxcaltecas, que en esa ocasi�n contaron con el valioso apoyo de los otom�es del norte. Fue tan alto el aprecio que tuvieron los se�ores de Tlaxcala por la colaboraci�n de sus vecinos que a sus m�s destacados guerreros los hicieron caballeros y les dieron a sus hijas por esposas.
Durante los tres lustros siguientes, el hostigamiento mexica continu�, aunque se limit� a espor�dicos enfrentamientos con las fuerzas tlaxcaltecas, adem�s del cerco tendido tiempo atr�s. Aun as�, Tlaxcala se hab�a convertido en el poder hegem�nico del valle del Atoyac, y en uno de los pocos pueblos que no hab�an sido conquistados por el imperio tenochca. En ese �ltimo periodo belicoso, en v�speras de la llegada de los espa�oles, se ubica la historia legendaria del guerrero Tlahuicole, tan cara a la tradici�n tlaxcalteca. Se cuenta que era un hombre otom� de Tocoac cuya fuerza descomunal lo hac�a sobresalir en las batallas, hasta que en una de ellas fue capturado por los mexicas. Preso en Tenochtitlan, Moctezuma II no s�lo le perdon� la vida —lo que en aquel tiempo pod�a considerarse como una afrenta para un guerrero cautivo—, sino que lo enrol� como capit�n en sus huestes que fueron a combatir a los ind�mitos tarascos. Los aztecas fueron vencidos y Tlahuicole fue puesto en libertad por haber peleado con valent�a. Sobre lo que pas� despu�s, existen diferentes versiones. Una se�ala que el guerrero tlaxcalteca rechaz� su liberaci�n y pidi� morir en un sacrificio gladiatorio, es decir, luchando contra varios guerreros. Otra asegura que, una vez libre, Tlahuicole se neg� a volver a Tlaxcala, pues se sent�a traidor por haber apoyado a los mexicas, as� que decidi� suicidarse despe��ndose desde lo alto del templo mayor de Tlatelolco.
Sea cual haya sido el desenlace, si fue una historia cierta o no, de cualquier forma refleja la sempiterna lucha del pueblo tlaxcalteca por preservar su autonom�a. En poco tiempo, de nuevo volver�a a ponerse a prueba esa preciada independencia, s�lo que esta vez el enfrentamiento ser�a decisivo y el enemigo vendr�a de allende los mares.
