VII. TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y TRANSFORMACIÓN MALIGNA
LAS CÉLULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la capacidad de adaptarse a las condiciones que las rodean. Así encontramos que la respuesta de las células a un mensajero dado, disminuye por la exposición prolongada al mismo; éste es uno de los fenómenos más frecuentemente observados, al cual llamamos tolerancia o desensibilización. Es el caso del paciente al cual se le ha estado administrando un medicamento durante un cierto tiempo, por ello puede hacerse necesario ajustar la dosis nuevamente, lo cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efecto deseado. Es importante hacer notar que las dosis sólo deben ser determinadas por galenos calificados; es frecuente el caso del paciente que decide que una sustancia "ya no le hace nada" y la aumenta a su criterio. Generalmente así, "a su criterio", el paciente presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde de la muerte.
Ilustremos el problema y la necesidad de que el médico calificado sea quien decida. Nos encontramos con don Sacarino Peñafiel, un paciente diabético, que requiere inyectarse insulina. Don Sacarino no se ha sentido muy bien en los últimos días. Tras sesudas cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se está inyectando "ya no le hace"; para probar su hipótesis de trabajo, decide administrarse el doble o, mejor aún, el triple.
Horas después, doña Imprudencia, la queridísima esposa de nuestro personaje, encuentra a su cónyuge aparentemente dormido; digo "aparentemente dormido" porque doña Impru —como todo el mundo la llama cariñosamente— se percata de que, en realidad, no está dormido, sino inconsciente. ¡Ay, Dios mío!, lamentaciones van y lamentaciones vienen. ¡Ya le decía yo —exclama doña Impru— que no estaba siguiendo bien la dieta! ¡Otro coma diabético! Más lamentaciones, algunas recriminaciones y, luego, dos remedios: primero, una nueva dosis de insulina —para el camino..., pues doña Impru "ya sabe de estas cosas— y, segundo, el traslado al hospital (...menos mal).
Una vez en el nosocomio, doña Impru es interrogada por el médico que se encuentra de guardia. Doña Impru le explica al "doctorcito" que su esposo es diabético y está en coma. El doctor desea hacer un interrogatorio completo y algunos exámenes al paciente, pero doña Impru, ya muy impaciente por la pérdida de tiempo, le dice al doctorcito: "Eso sí que no, mi esposo se está muriendo y usted ya debía de saber que lo que necesita es insulina. En lugar de estar preguntando y haciendo examencitos, debería usted ponerse a trabajar".
El médico, algo impresionado por la "personalidad" de doña Impru —carácter irascible, una buena sobredosis de peso, abundante volumen y muchos decibeles—, le realiza a don Sacarino una rápida prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos después el doctor se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada ha sido excesiva y el paciente está en hipoglucemia (falta de glucosa en sangre). Rápidamente le administra una solución glucosada. Una hora más tarde, don Sacarino se ha recuperado totalmente; y, a no dudar, doña Impru, en la primera oportunidad, le explicará con lujo de detalles cómo "gracias" a ella se salvó de una muerte segura. Nótese que si el doctorcito hubiera hecho caso a doña Impru, ésta sería ahora la resignada viuda de don Sacarino, quien luchó con él hasta el último minuto e incluso asesoró al médico que lo trató. Baste esto para prevenir a todo aquel que desee practicar la "mediana experimental" en carne propia (como don Sacarino) o en la ajena (como doña Impru).
Ahora sí, hablemos de desensibilización o tolerancia. Algunos mensajeros son capaces de producir este fenómeno. En la figura 15 se observa cómo al aumentar la cantidad de mensajero administrada a una célula o a un organismo se produce lo siguiente: cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por cierto tiempo, observamos que la respuesta es menor; o, expresado en otras palabras, necesitamos dar mayor cantidad del mensajero para producir el mismo efecto. Véase en la figura 15 cómo, para producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades de mensajero en la célula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este fenómeno es llamado desensibilización o tolerancia. Estos términos, en general, expresan el mismo fenómeno: disminución en la sensibilidad a un mensajero dado.
Figura 15: Dosis-respuestas teóricas en células controles y desensibilizadas.
En el eje de las abscisas se indica la cantidad de mensajero y en las ordenadas
el efecto. Como puede observarse, se requiere más mensajero en las células desensibilizadas
que en los controles para producir el mismo efecto.
Pero, ¿cómo se produce este fenómeno en las células? Hay múltiples mecanismos. Uno de ellos es la disminución del número de receptores en la membrana plasmática. Como hemos dicho en algún capítulo anterior, los receptores no permanecen estáticos en la membrana, sino que se internalizan; unos de éstos se degradan (o sea, se destruyen) y otros son reciclados nuevamente a la membrana. En algunos sistemas celulares, el acoplamiento mensajero-receptor favorece la internalización de los receptores y, en otros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace que el número de receptores localizados en la membrana plasmática, es decir, dispuestos a "escuchar", disminuya notablemente. Si, como en este caso, el número de receptores es limitante para la respuesta de la célula, una disminución en su cantidad, o sea una disminución en la capacidad "auditiva", traerá como consecuencia una disminución en la respuesta celular.
Permítanme aclarar que este fenómeno se presenta únicamente cuando el número de receptores es limitante, porque hay muchos casos en los que no lo es. Por ejemplo: se ha encontrado evidencia de que algunas células producen su máxima respuesta a un mensajero dado, cuando sólo se ha activado 1% del total de receptores que existen en la membrana plasmática, para dicha hormona. Evidentemente, en este caso el número de receptores está en exceso y una disminución de 10 a 20% del total de receptores difícilmente afectará la respuesta celular; por el contrario, cuando el número de "oídos" (receptores) es limitante, una disminución de 10 o 20% causa una caída en la capacidad de respuesta de la célula.
Ahora bien, no todos los procesos de desensibilización están asociados a una disminución en el número de receptores. Hay algunos casos en los que, a pesar de que el número de receptores en la membrana plasmática permanece constante, la respuesta celular está muy disminuida. ¿Qué es lo que está sucediendo? Aún no hay una respuesta definitiva. Sin embargo, sí hay algunas respuestas preliminares; sumamente atractivas, por cierto. Diversos grupos han observado que, durante el proceso de desensibilización, algunos receptores se ven incluidos entre las proteínas afectadas por la cascada de fosforilaciones que desencadena el segundo mensajero; es decir, se produce una fosforilación de los receptores, la cual da como resultado un acoplamiento defectuoso entre el receptor y la proteína G; son oídos sordos. Aquí vemos cómo la propagación de la señal está relacionada con la generación de la misma.
Hasta ahora he descrito la desensibilización que produce un mensajero sobre la respuesta celular que él mismo genera (desensibilización homóloga, como la llamamos técnicamente). Pero hay otro tipo de desensibilización: la "heteróloga". En ésta, la acción de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a varios. Es decir, es homóloga cuando el mensajero A desensibiliza exclusivamente la respuesta al mismo mensajero A; y es heteróloga cuando el mensajero A desensibiliza a la célula para el mensajero B o bien para B, C, y D. Pero, ¿cómo puede suceder esto? Una posibilidad, ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la acción de un mensajero A provoca, a través de su segundo mensajero, la fosforilación de una serie de proteínas, entre las cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta fosforilación del receptor para B hace que su capacidad de generar una respuesta al ser activado disminuya notablemente. En otras palabras este receptor "paga el pato", sin deberlas ni temerlas.
Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna diferenciación del tipo de segundo mensajero involucrado en estos procesos. Es posible suponer que la acción de algún agente, el cual actúe a través de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa, pueda ser desensibilizada por mensajeros que actúen a través de calcio y proteína cinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia experimental al respecto. Esto es una intercomunicación entre los sistemas de transducción que parece operar continuamente. Nosotros, para explicar más claramente, describimos cómo funciona cada uno de los sistemas de manera independiente pero la célula está constantemente recibiendo múltiples mensajes.
El fenómeno de la dependencia está asociado frecuentemente a la tolerancia. Este proceso se observa en el caso de algunas adicciones a drogas, como la morfina. El paciente que se acostumbra a esta droga presenta serias crisis al suspender su administración. ¿Cuál es la base biológica de tal proceso? Como sucede con muchas otras preguntas importantes en biología, todavía no tenemos por completo la respuesta. Sin embargo, los estudios con células aisladas nos han dado alguna luz. Dos investigadores estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la administración de morfina o compuestos relacionados (que llamaré opiáceos en forma genérica) a neuronas en cultivo producía una disminución en los niveles de AMP cíclico en dichas células. Este resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para opiáceos está acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es decir, a través de Gi, como ya hemos visto. Lo verdaderamente sorprendente fue que, si se dejaba la droga en el cultivo por periodos prolongados, las células iban recuperando gradualmente su nivel normal de AMP cíclico; esto es, se "acostumbraban" a la droga. Los resultados del siguiente paso fueron aún más excitantes: se cambió a las células el medio de cultivo por un nuevo medio sin droga y... ¡Oh, sorpresa!, las células elevaron sus niveles de AMP cíclico a valores altísimos. ¿Qué había sucedido? Las células se habían acostumbrado a mantener constantemente inhibida su adenilil ciclasa, y para compensar este hecho y alcanzar los niveles de AMP cíclico que necesitaban para funcionar normalmente sintetizaron más unidades de adenilil ciclasa. Ahora podían vivir con la acción del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de segundo mensajero. Al retirar los opiáceos bruscamente, la ciclasa quedó libre de la inhibición y se disparó la producción de AMP cíclico. Dicho de otra forma, la célula ahora necesita de la droga para tener los niveles normales de AMP cíclico y, por lo tanto, un funcionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la cantidad de enzima a las concentraciones normales. Es decir, estas células presentaron lo que se conoce como síndrome de abstinencia.
Podría parecer que este tipo de reacciones sólo se ven con drogas, en forma muy rara y en situaciones totalmente anormales y alejadas de la vida diaria; pero no es así. El organismo humano produce algunas sustancias cuya acción es, en cierta medida, similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas) y son, desde hace ya varios años, sujeto de intenso estudio. Se nos ha dicho en repetidas ocasiones que pocas cosas hay en la vida tan "saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el caso de don Juan, un quinceañero añoso (como de 50 años, pero con la inmadurez propia de un adolescente), de esos que abundan en los gimnasios y clubes deportivos. Este ciudadano, tan lleno de vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su día y casi todas sus energías a correr varios kilómetros (ese trotar para no llegar a ningún lugar, que nos han traído nuestros vecinos del norte). Pero sucede que un día, obligado por las circunstancias, don Juan tiene que trabajar y abandona su práctica atlética. ¡Qué día tan horrible! ¡Esa ansiedad, esa desesperación tan insoportable! No cabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto que esas prácticas atléticas intensas acostumbran al organismo a secretar endorfinas; nuestras células, en especial las nerviosas, se adaptan fácilmente a estas sustancias y se vuelven dependientes. Quién lo dijera, don Juan, tan saludable, ¡con síndrome de abstinencia!
Otro aspecto de gran interés es el proceso de transformación maligna, es decir de formación de tumores cancerosos, y la relación que guarda con los sistemas de comunicación celular. Una forma de comunicación celular es la autocrina, en la cual la célula secreta un mensajero y éste actúa sobre ella misma, es decir, la célula secretora es también la célula blanco. Existen algunas proteínas con función de mensajeros que controlan la proliferación celular (la reproducción de las células); son los llamados "factores de crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas células cancerosas tienen alterada la regulación genética de la producción de estos factores. Esto hace que estas células produzcan el factor de crecimiento continuamente y proliferen sin control.
Otra variedad interesantísima de este mismo problema ha sido descubierta en los últimos años. Algunas células cancerosas producen variedades anormales de receptores para los factores de crecimiento. Estos receptores anormales son variedades truncadas, que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y están continuamente activos. Son "oídos" celulares que oyen constantemente un mensaje que no existe; es como si la célula alucinara. Podemos imaginar que el resultado es similar al mencionado anteriormente: la célula está continuamente estimulada y prolifera sin control.
