II. ¿SON TODAS LAS AMIBAS INVASORAS?
A
PRINCIPIOS
de este siglo, predominó en la protozoolgía médica la teoría de la unicidad de las amibas, propugnada por la escuela anglosajona. Según esta teoría, todo paciente que presentara infección intestinal con E. histolytica, tendría un grado mayor o menor de lesión en la mucosa del intestino grueso, pero siempre las amibas vivirían a costa de ulcerar el epitelio del huésped. Las diferentes modalidades clínicas de la infección, poco aparente en la mayoría de los casos y de evolución fatal en una pequeña proporción de ellos, a menos de administrar terapia adecuada, serían tan sólo el resultado de las reacciones diversas del organismo humano frente a la infección amibiana. Así, la exitosa defensa del organismo, en el caso de los portadores, daría por resultado escasos síntomas, mientras que la ineficacia de dichas defensas en los pacientes con formas graves de amibiasis invasora, produciría complicaciones tales como la colitis fulminante y el absceso hepático. Otra posibilidad dentro de la teoría unicista es que la amiba sea sólo potencialmente patógena en todos los portadores, pero su virulencia o su poder invasor permanecen latentes, en tanto que no actúan factores externos (como bacterias, alteraciones de la función gastrointestinal, alimentación o clima), que disminuyen la resistencia del huésped y afectan la integridad de la pared intestinal.Esta concepción unicista fue sostenida, entre otros, por Clifford Dobell, uno de los protozoólogos más eminentes del siglo
XX
, quien mucho influyó para que la escuela norteamericana, representada por Faust, Craig y D'Antoni, adoptaran la misma teoría según la cual el poder patógeno de la E. histolytica es el mismo en amibas aisladas de cualquier región del mundo. La escuela de Dobell pensaba que las amibas viven en y de su huésped:
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Figura 7. Retrato del doctor Dobell. (Cortesía del doctor Enrique Beltrán.)
Un parásito que se alimenta de su huésped puede hacerlo en mayor o menor grado. La condición ideal para el huésped y el parásito es un estado de equilibrio como el que se encuentra entre Prometeo y el Águila; donde el primero regenera suficiente tejido cada día para compensar los destrozos producidos por el ave.
Por ello, la teoría de Dobell recibió el nombre de "prometeica". Recordemos de la mitología griega cómo Prometeo robó el fuego a Zeus, quien en venganza lo mandó encadenar y envió un águila para que comiera su hígado inmortal, constantemente regenerado, hasta que fue liberado del tormento por Hércules.
Dobell (Figura 7), considerado por sus colegas británicos como el más grande protozoólogo de su tiempo, inició estudios de medicina a principios del siglo, pero, según sus propias palabras, "prefería los animales a los humanos"; derivó por ello sus estudios hacia la zoología. Fue lo que hoy día se llamaría un distinguido estudiante "fósil", ya que no obtuvo su doctorado sino hasta los 56 años, y esto, solamente obligado por "motivos de trabajo". Durante la primera Guerra Mundial, realizó, durante cuatro años, estudios sobre disentería en militares ingleses y fue en esa época cuando adquirió gran experiencia en el estudio de los protozoarios del intestino humano, al examinar más de 10 000 muestras de materia fecal. Era, al parecer, una persona singularmente individualista, que rechazaba el contacto social con sus semejantes. Realizaba él mismo sus cultivos, sus preparaciones histológicas y la experimentación en animales, sin aceptar nunca la posibilidad de contar con ayuda técnica. Consideraba con cierta razón que los congresos científicos no son sino pérdida de tiempo. Luchó denodadamente para lograr cultivos de amibas parásitas, y cuando las circunstancias lo requirieron, se inoculó a sí mismo parásitos para completar sus investigaciones. A lo largo de varias décadas publicó doce artículos con el titulo genérico de "Investigaciones sobre los protozoarios intestinales de los monos y el hombre" primero los monos y después el hombre, que sin duda constituyen la más importante contribución a la amibiasis experimental durante la primera mitad del siglo
XX
; entre otras observaciones, logró por vez primera analizar el ciclo completo de la E. histolytica.Igual mérito tuvo su actividad como biógrafo de científicos; su texto clásico Antonie van Leeuwenhoek y sus "animalitos", publicado en 1932, contribuyó a revalorizar la gran importancia de la obra del microscopista holandés, a quien se han adjudicado varias paternidades científicas, entre otras, el ser el iniciador de la bacteriología, de la protozoología y, muy recientemente, de la microtomía.
El doctor Enrique Beltrán es uno de los pocos mexicanos que trató con Dobell. En 1948, envió al protozoólogo inglés un ejemplar del libro que acababa de editar con el nombre de Los protozoarios parásitos del hombre; recibió comentarios aparentemente poco favorables de Dobell. El propio Beltrán relata la experiencia de la siguiente forma:
Como un intento de mostrar facetas amables de la personalidad del ilustre protozoólogo, al que solía hacérsele el cargo de ser demasiado agresivo en sus críticas y a veces realmente intratable, transcribo el último párrafo de su carta que no puede ser más cordial: "le ruego no tome mis críticas y correcciones como agresivas. Estoy muy complacido de poseer su libro, y orgulloso de tener un ejemplar enviado por su distinguido autor. Sé que usted, como yo, sólo ansía el progreso de nuestra ciencia de la protozoología."Lamentablemente, este misántropo genial cometió el error de considerar que la amiba histolítica es siempre un parásito que vive a costa de los tejidos de su huésped, en los que produce lesiones sangrantes que lo proveen de los eritrocitos de que se alimenta. Esta vampiresca afirmación fue hecha por Dobell en 1919, cuando aún no se lograba cultivar en el laboratorio amibas en ausencia de eritrocitos. A medida que se generalizó el cultivo en esas condiciones, pero en presencia de bacterias, Dobell se vio obligado a cambiar su posición inicial irreductible y en 1931 aceptó, seguramente muy a su pesar, tener que rectificarse a sí mismo: "La E. histolytica vive a veces en el hombre como comensal inofensivo." Sin embargo, esta apreciación pasó inadvertida, al grado tal que todavía en 1970, en la Parasitología clínica de Faust y Craig, texto habitual en muchas escuelas de medicina, se dice:
"Aún las amibas de menor virulencia producen erosión de la mucosa intestinal."
La observación pionera de Walker y Sellards en 1913 sobre el posible papel de la E. histolytica como comensal fue ignorada bajo el peso abrumador de la sapiencia de Dobell. Ignorados también fueron los resultados de Kuenen y Swellengrebel en 1913 y de Mathis y Mercier, en 1916. Ellos mostraron cómo vive la amiba, en los portadores de parásitos, libres de síntomas, como comensal en la luz del intestino bajo la forma llamada minuta, subsistiendo a base de bacterias y transformándose en quistes. Esta forma de minuta y sus quistes representarían los estadios esenciales del ciclo evolutivo normal de la amiba, mientras que la forma magna, histolítica o eritrofagocítica (que ingiere glóbulos rojos de la sangre), representaría un estadio transitorio, de aparición sólo ocasional en el transcurso de la infección. Años más tarde, la forma minuta de la amiba histolítica resultó ser, en realidad, una especie diferente de amiba, la E. hartmanni.
A medida que se aplicaban métodos diagnósticos más precisos con el fin de poder identificar las diferentes amibas en los estudios coproparasitoscópicos, resultaba evidente que la E. histolytica se encontraba en proporción muy elevada aun en regiones en las que las manifestaciones de la amibiasis invasora eran verdaderamente excepcionales. Reichenow, en 1926, consideró imposible que un parásito capaz de producir cantidades tan grandes de quistes como las que frecuentemente se encuentran en el hombre, tuviera necesariamente que vivir a expensas de la destrucción de los tejidos del huésped.
Fue en 1925 cuando el gran parasitólogo francés Émile Brumpt (Figura 8) emitió la hipótesis de la dualidad de las amibas. Basado en consideraciones epidemiológicas, Brumpt recalcó que la amiba de distribución cosmopolita es un parásito no patógeno al que llamó Entamoeba dispar, mientras que la localizada en ciertos países tropicales en los que la disentería y el absceso hepático son frecuentes, es otra amiba, a la que dio el nombre de E. dysenteriae. Insistió que no era posible precisar diferencias morfológicas entre ambas, pero, según Brumpt, los datos epidemiológicos eran incontestables y sólo podían fundamentarse en la existencia de dos especies diferentes de amibas, unas patógenas y otras no patógenas.
El propio Brumpt dijo, veinticuatro años después de haber enunciado su teoría dual:
El predominio de la ciencia médica anglosajona hizo que las observaciones de Brumpt fueran relegadas al olvido, tal vez como una simple manifestación de inquietud latina, o, más probablemente, como resultado de la notoria deficiencia de algunos investigadores norteamericanos, quienes, ya desde esa época, mostraban el lado débil de su sólida formación profesional: el desconocimiento, en general, de otras lenguas que no fuera la propia.
Al parecer, pues, la polémica había sido ganada por los promotores de la concepción prometeica.
El tema de nuestra centenaria polémica dista mucho de tener interés puramente académico. Si en realidad sólo existe un tipo de amiba y ésta es siempre patógena, todo individuo que presente quistes o trofozoítos en las heces tendrá amibiasis invasora. Esto produjo enorme confusión entre los médicos clínicos, que al asociar la presencia de amibas en el intestino con una gran variedad de síntomas, adscribieron a la amibiasis todas las condiciones que se pueden encontrar en la clínica.., ¡menos el embarazo!, según dice el incisivo doctor Elsdon Dew, gran experto sudafricano en amibiasis, lamentablemente fallecido en fecha reciente. También comenta Elsdon Dew que "la amibiasis se había convertido en el cesto de los casos clínicos huérfanos de diagnóstico".
Más ponderado, Adams comenta en su excelente libro sobre amibiasis:
Me parece totalmente injustificado adscribir a una infección intestinal con E. histolytica un número indeterminado de síntomas muy alejados del abdomen. La credibilidad se lleva más allá de los límites aceptables cuando cualquier cosa, desde un dolor de cabeza, un trastorno visual, hasta alteraciones sexuales y artritis reumatoide, han sido atribuidas a una infección, en realidad asintomática, por E. histolytica.D'Antoni, todavía en 1952, agrega a esta lista: fatiga, dolor de cabeza, nerviosismo, trastornos urinarios, en la memoria y en el estado de ánimo (!). A riesgo de incurrir en la incredulidad de ustedes, transcribiré algunos de los argumentos seudocientíficos en los que la escuela norteamericana basaba sus tajantes concepciones sobre la amibiasis:
Es dudoso dice D'Antoni que exista ningún otro médico en el mundo que sepa más de amibiasis que el coronel Charles Franklin Craig...Mucha de la confusión que oscurece la comprensión de la enfermedad puede ser aclarada si se pone más atención a los principios enunciados por él.Pero en el mismo artículo dice: "La amibiasis es una enfermedad confusa, incompletamente entendida y muy mal comprendida"; ¿dónde queda pues el vasto conocimiento de su maestro y jefe, el sapientísimo coronel Craig?
Fueron, curiosamente, investigadores ingleses como Hoare y Neal los que pusieron en tela de duda la concepción anglosajona,al recapacitar sobre los datos epidemiológicos en los que insistía Brumpt y al verificar en el laboratorio que las amibas obtenidas de portadores sin síntomas no producen lesiones al ser inoculadas en ratas, mientras que las provenientes de pacientes con disentería amibiana si generan ulceración. Asimismo, se demostró que las propiedades de las cepas amibianas eran relativamente estables, que no podían ser modificadas drásticamente por el intercambio de flora bacteriana, por el régimen alimentario ni por pasos sucesivos en el animal ya que, después de todas las tentativas, las cepas mostraban sus caracteres originales. La ausencia de virulencia de las cepas obtenidas de portadores asintomáticos ha sido confirmada en nuestro medio por Tanimoto y colaboradores. Asimismo, el seguimiento por varios meses de portadores de quistes amibianos realizados en 1984 en la India por Nanda ha mostrado que al cabo de un promedio de ocho meses la infección intestinal es eliminada espontáneamente, sin que se llegue a presentar en estos individuos ningún síntoma producido por lesión intestinal.
Hoare afirmó en 1961 la existencia de dos tipos diferentes de amiba histolítica: "Es seguro que al lado de las cepas activamente patógenas, en los países cálidos, existen en todas las regiones del globo, cepas constantemente avirulentas que son totalmente inofensivas para el hombre en regiones templadas."
Estas observaciones fueron publicadas en revistas especializadas, normalmente no consultadas por los médicos, quienes siguieron aprendiendo de los textos de parasitología el erróneo concepto de la unicidad. Se desarrolló por ello, particularmente en las poblaciones donde la amibiasis invasora es común, una amibofobia, que hacia que cualquier trastorno coincidente con una infección amibiana fuera inmediatamente adjudicado a las amibas, con el resultante florecimiento de laboratorios clínicos y farmacias. Aún hoy día existe discusión entre los clínicos sobre la conducta a seguir en los casos de portadores asintomáticos. Parte de la confusión ha sido aclarada gracias a los criterios establecidos por el Centro de Estudios sobre Amibiasis de México, que considera un portador asintomático al individuo que además de tener quistes de E. histolytica en sus heces, no tiene síntomas atribuibles a la infección, ni anticuerpos antiamibianos en suero y, además, no presenta lesiones macroscópicas en la rectosigmoidoscopía.
La polémica entró en estado de letargo durante los años sesenta; unicistas y dualistas reposaban pensando que cada uno tenía la razón, mientras millones de pacientes descubrían aterrados que su intestino albergaba voraces amibas alimentadas a cuenta de su propio intestino y los médicos empleaban con gran entusiasmo drogas antiamibianas para aliviar el mal humor o para eliminar el cansancio.
Se inició la década de los años setenta con la noción vaga de que Brumpt tenía razón, pero que no había forma de demostrarlo, como no fuera mediante el recurso de la experimentación en animales. Por aquel entonces estaba en boga el estudio de las diferencias en ciertas propiedades de la superficie celular entre células normales y células cancerosas en cultivo. Llamaba poderosamente la atención de los investigadores el descubrimiento de Burger en Estados Unidos y Sachs en Israel, sobre la susceptibilidad de células cancerosas a aglutinar en presencia de varias lectinas (proteínas, en su mayoría parte de origen vegetal, con la propiedad de reconocer específicamente ciertos carbohidratos). Muchos tipos de células cancerosas en cultivo aglutinan con algunas lectinas, mientras que las células normales correspondientes lo hacen en menor grado.
Interesados en hallar explicación a este fenómeno, analizamos, en colaboración con el Instituto de Investigaciones del Cáncer de Francia, la localización en la superficie celular de las moléculas receptoras que interaccionan con las lectinas. Al mismo tiempo que Nicolson, describimos en 1971 que las diferencias entre las células normales y las cancerosas radican no en el número de receptores, sino en la movilidad de los mismos. La mayor movilidad de éstos, en las células tumorales, facilita su aglutinación.
Por mera curiosidad solicitamos en 1972 un cultivo de amibas patógenas al doctor Bernardo Sepúlveda y, a través de Margarita de la Torre, obtuvimos un tubo con esos fascinantes parásitos. Interesados como estábamos en el efecto de una lectina, la concanavalina A, sobre las células cancerosas, añadimos ésta al cultivo amibiano y para nuestra sorpresa, el resultado fue aglutinación masiva de las amibas; no la formación de discretos cúmulos, como en el caso de las células tumorales, sino la producción de grandes aglomerados visibles macroscópicamente. Desde entonces, las amibas se convirtieron en residentes perpetuos de nuestro laboratorio. Acudimos nuevamente a Margarita de la Torre y analizamos cuanta cepa tenía disponible, con la colaboración de Arturo González. A la sorpresa inicial de la aglutinación masiva de una cepa patógena, siguió otra, igualmente interesante; las cepas provenientes de portadores asintomáticos presentaron muy escasa aglutinación. La comunicación de estos resultados, aparecida en 1973 en la revista Nature, mostró por vez primera la posibilidad de distinguir, en el laboratorio, diferencias entre cepas invasoras y cepas provenientes de portadores. Los resultados mencionados fueron corroborados por diversos investigadores en Canadá, India y Holanda.
Las causas de la diferente susceptibilidad a aglutinar en presencia de la lectina parece radicar en diferencias en el número de receptores de superficie expuestos al medio. Independientemente de la explicación bioquímica del fenómeno, el interés de la observación radicó en demostrar la existencia de diferencias en propiedades de superficie entre cepas patógenas y no patógenas. A la demostración de la diferente susceptibilidad a la aglutinación, siguió la comprobación de la mayor eficiencia en la incorporación de glóbulos rojos humanos eritrofagocitosis en cepas patógenas, realizada en colaboración con Dorothea Trissl; el hallazgo de la modificación paralela de la virulencia de una cepa y de su capacidad fagocítica, realizada con Esther Orozco; la demostración de diferencias en carga eléctrica de superficie entre cepas patógenas y no patógenas, demostrada junto con Carlos Argüello y Arturo González Robles y la diferencia en la capacidad de dañar células. Una limitación, aún insalvable, de este tipo de estudios es la imposibilidad de cultivar, libres de bacterias (axénicas) las amibas de portadores. Nuestras observaciones demostraron claramente diferencias funcionales entre cepas patógenas y no patógenas, pero los métodos no eran adecuados para un análisis epidemiológico extenso que permitiera comprobar, en gran número de muestras, que las amibas de portadores son diferentes de las productoras de amibiasis invasora. Se explicaría con ello la existencia de las dos formas clínicas fundamentales de amibiasis: la luminal, en la que los parásitos actúan como comensales sin producir daño en el huésped, y la amibiasis invasora, que produce daños en intestino, hígado o en otros órganos. Elsdon Dew fue el promotor de esta diferenciación clínica de gran importancia en la práctica y que empieza ya a adquirir aceptación universal.
Peter Sargeaunt, investigador de la Escuela Londinense de Higiene y Medicina Tropical, tuvo la feliz ocurrencia de aplicar la técnica del análisis de isoenzimas para resolver el problema de la diferenciación entre amibas patógenas y no patógenas. Los primeros en emplear las isoenzimas para el estudio de las amibas patógenas fueron Reeves y Bischoff en 1968. Esta técnica detecta sutiles diferencias en algunas enzimas, basadas en la carga, la configuración y el peso molecular de las proteínas. Las enzimas estudiadas participan en la vía glicolítica del parásito, pero no parecen tener un papel definido en la virulencia. Sargeaunt inició una larga serie de estudios realizados entusiastamente en Europa, América, Asia y África. Los resultados obtenidos por él y sus colaboradores pueden resumirse como sigue:
a) Todas las especies de amibas del intestino humano pueden ser diferenciadas por patrones isoenzimáticos. Este resultado incluye la importante verificación de la existencia de la E. hartmanni, antes llamada forma minuta de la E. histolytica, como especie distintiva.
b) Más de veinte patrones isoenzimáticos de E. histolytica han sido encontrados en cuatro continentes.
c) Las amibas cultivadas de muestras obtenidas de casos bien definidos de amibiasis invasora (disentería amibiana o absceso hepático) se agrupan en siete diferentes patrones de isoenzimas, caracterizados por la presencia de bandas específicas en la enzima fosfoglucomutasa, y por bandas "rápidas" en la enzima hexoquinasa.
d) Todos los patrones restantes fueron encontrados en amibas aisladas de posibles portadores.
Estas observaciones apoyan la hipótesis de Brumpt: la amibiasis invasora es producida por una especie de amiba biológicamente distinta a las no patógenas que tienen distribución cosmopolita.
Los estudios de Sargeaunt tenían dos deficiencias fundamentales: la inexplicable ausencia de isoenzimas con patrón invasor en, al menos una proporción pequeña de portadores. Durante varios años, todos los portadores examinados por Sargeaunt tenían isoenzimas con patrón no patógeno; él estaba muy entusiasmado con lo "perfecto" de los resultados, pero no había tomado en cuenta que, de ser ciertos, la amibiasis invasora no debería existir, puesto que no habría individuos que expulsaran quistes de amibas patógenas y, por ello, no sería posible transmitir la infección (!). Después de que le presentáramos esta objeción, empezó seguramente por coincidencia a informar de la presencia de patrones isoenzimáticos patógenos en una pequeña proporción de los portadores por él analizados.
La segunda deficiencia de los estudios de Sargeaunt ha sido la inadecuada caracterización clínica de los portadores. Muy recientemente, junto con Isaura Meza y sus colaboradores hemos estudiado cultivos de portadores definidos como tales por Tanimoto, bajo los estrictos criterios del Centro de Estudios sobre Amibiasis. Siete de los portadores mostraron patrones no patógenos, pero en uno, tanto la fosfoglucomutasa, como la hexoquinasa, mostraron patrón de amibas patógenas. Es claro, pues, que la mayoría de los portadores asintomáticos albergan en su intestino amibas no virulentas, pero que una proporción que en nuestro medio parece ser pequeña y mayor en Sudáfrica, muestra infección asintomática con amibas patógenas y por ello diseminan quistes de parásitos que pueden producir lesiones invasoras en otros huéspedes humanos.
Los próximos años verán, sin duda, la aplicación extensa de estudios isoenzimáticos para la mejor comprensión de la epidemiología de la enfermedad, de la que derivarán datos importantes para el mejor control del padecimiento. En principio, los portadores de quistes podrían dividirse en dos grupos: aquéllos infectados con amibas patógenas deberán ser tratados hasta erradicar las amibas, mientras que los que tengan infección con amibas no patógenas no requerirán tratamiento. Por otro lado, la identificación y tratamiento de sujetos infectados con amibas patógenas, en comunidades con alta incidencia de amibiasis invasora, podría ser un nuevo medio de control de la amibiasis.
La polémica parece haberse aclarado. Brumpt tenía razón. Queda ahora a los protozoólogos la tarea de definir si las diferentes cepas son en realidad especies diferentes. El entusiasmo provocado por la aplicación de las nuevas y revolucionarias técnicas de la biología celular y molecular a la parasitología médica ha relegado a la taxonomía a un segundo plano. Es preciso, sin embargo, que este problema taxonómico, decisivo para el conocimiento y control de una importante enfermedad, sea resuelto cabal y totalmente.
El problema parecía aclarado, pero hace poco Mirelman, en Israel, ha logrado hacer variar, al parecer, los patrones isoenzimáticos de amibas patógenas añadiendo o eliminando bacterias asociadas a los cultivos amibianos. Es pronto aún para saber si esas observaciones son artificios de laboratorio, o si, en realidad, dichos cambios ocurren en el ser humano infectado con el protozoario cosmopolita.
La historia de la amibiasis nos ha mostrado cómo la historia toda del avance del conocimiento científico, cómo el camino que lleva a la reducción de nuestra ignorancia está hecho de observaciones y experimentos cuidadosos, pero, también, cómo se alarga esa ruta por los muchos vericuetos que forman el error, la prepotencia y la ligereza de criterio. Nos enseña, sobre todo, que en ciencia no podemos limitarnos tan solo a mirar hacia adelante; repasar lo hecho por otros, aprender de aciertos y de errores nos pone, de entrada, en situación de ventaja sobre los que deciden ignorar la historia.
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