La primera incursión que tuvo éxito para el Adelantado fue la de Santa María de la Victoria, Tabasco, en el año de 1529; dicha expedición empujó los días iniciales de la conquista, y como vanguardia uno de sus capitanes, Alonso de Ávila, consiguió llegar a Champotón con un grupo de soldados.
En las rondas del descubrimiento y la conquista, Montejo tuvo el trauma salamantino; es dificil encontrar una población a la que dejara de bautizar con el nombre de su lugar de origen: Salamanca. Regó por toda la península el nombre, queriendo perpetuar perpetuándose: cercano a Xcaret fundó Salamanca de Xelhá, Salamanca de Xamanhá, después Salamanca de Champotón y Salamanca de Campeche, entre otras.
Padre e hijo —los dos Montejo— alcanzaron a la vanguardia establecida en Champotón en 1530, pero sucedió que el Adelantado enfrentó problemas oficiales relacionados con sus funciones y privilegios, lo que puso al filo del fracaso la conquista de la región; solamente la intervención de su amigo Juan Lerma, quien le proporcionó valiosa ayuda proveyéndolo de alimentos y otros elementos indispensables, lo hizo seguir en su empeño. Sin dejar de ser hostilizado llegó a Campeche en 1531, designando al lugar como Salamanca de Campeche; poco después, sostenida una tranquilidad ficticia entre españoles y mayas, éstos se lanzaron al ataque y aquéllos apenas pudieron salvar la vida; en la refriega el Adelantado alcanzó una herida en la pierna, abierta por un flechazo; fue capturado y sólo una valerosa carga del jinete Blas González lo arrancó de sus custodios. Corrió la sangre inscribiéndose la fecha del 11 de julio de 1531 como un episodio conocido con el nombre de "batalla de San Bernabé"; sin embargo, la pacificación no se conseguía; por todas estas vicisitudes, el Adelantado se fue a Chiapas para desempeñar otra misión, dejando a cargo de su hijo Francisco de Montejo, el Mozo, el intento final; recogió nuevos recursos, agrupó soldados y ordenó a Montejo el Sobrino, junto con Lorenzo Godoy, que recorriera el camino descuidado, y fue de esa manera como regresaron a la Bahía de Mala Pelea, donde en 1537 fundaron San Pedro de Champotón.
Ya establecido, el pequeño grupo de conquistadores no vio surgir la riqueza por ninguna parte, de tal manera que su existencia, además de precaria, era incierta, condicionada por la escasa colaboración de los pobladores; en consecuencia, la deserción de algunos soldados no se hizo esperar. Parecidas circunstancias agobiaron a la pequeña guarnición que estaba en Campeche al mando de Gonzalo Nieto; además, Montejo el Mozo había sido llamado por su padre a Chiapas y luego fue a la capital del virreinato.
Similares acontecimientos padecieron los cinco clérigos que iniciaron la conversión de los indígenas al cristianismo; de hecho, fray Jacobo de Testera y fray Lorenzo de Bienvenida, entre otros, se retiraron de la región. Sin embargo, y así los hechos, sustentando un irremediable destino, sobrevivieron debido a que Montejo el Mozo llegó con nuevos contingentes, y siguiendo las instrucciones de su padre estableció otra vez en Campeche la base de operaciones para que sirviese "de entrada a la Provincia y como puerto principal". Fue así que el 4 de octubre de 1540 se fundó la primera villa hispana de la península con el nombre de San Francisco de Campeche; también fue la primera en tener cabildo y ostentar un templo católico, que no fue el de San Francisco extramuros, como se ha creído, sino el de Nuestra Señora de la Concepción en la plaza principal de la localidad.
Cuando el Adelantado perdió la gubernatura de Chiapas, trazó itinerario hacia la Península, y pasando por Tabasco desembarcó el 25 de diciembre de 1546 en Campeche, donde ya lo esperaban su hijo, su sobrino y otros capitanes. Encontrándose en ese lugar tuvo conocimiento de una sublevación indígena ocurrida en las inmediaciones de Valladolid; rápidamente organizó una fuerza de combate con españoles e indígenas bajo la responsabilidad de su sobrino y la envió al lugar de los hechos logrando sofocar la rebelión. Fue así como prácticamente quedó concluida la conquista de la vasta región.
Es necesario referir que cuando el Adelantado llegó a Campeche a fines de 1546, se hizo cargo del gobierno que venía desempeñando su hijo y, posteriormente, pasó a Mérida, donde gobernó hasta el 13 de mayo de 1549, día en que se dispuso su expulsión del cargo por orden del juez de residencia, licenciado Blas Cota, enviado por la Audiencia de los Confines. El Adelantado tuvo necesidad de viajar a la capital de la Nueva España para enfrentarse a la burocracia, pero al no arreglar la cuestión tuvo que ir a España para gestionar, inútilmente, que se le restituyese en el mando. Finalmente, falleció en la ciudad de su nacimiento: Salamanca, cuya denominación paseó por todo el sureste con la inquietud de nombrar poblaciones como la que habría de recuperarlo en su muerte el 8 de septiembre de 1553; dejó, sin embargo, las raíces de una familia crecida en tierras peninsulares. Por otra parte, debe quedar claramente asentando que la valerosa conquista de Yucatán no solamente fue obra del Adelantado sino también de su hijo Francisco Montejo y de León, el Mozo.
