El espacio dominado por las expediciones de Ibarra distaba de ser un desierto. Una numerosa población se acomodaba en sus montañas boscosas, valles, lomeríos, barrancas y planicies de escasa vegetación. Las estimaciones indican que hacia el momento del contacto había unos 350 000 habitantes en la porción que desde 1562 se denominaba Nueva Vizcaya. Esta cifra, que debe tomarse con reservas, es importante, sin embargo, para comprender la compleja relación de estos grupos con los pobladores europeos recién llegados.
Santa Bárbara se hallaba ubicada en un área del territorio de los tepehuanes. Éstos practicaban la agricultura: maíz, frijol, chile, calabaza y hasta algodón. A pesar de que carecían de una estructura política centralizada, no era raro que algunos jefes o caciques tuvieran mando sobre más de una ranchería. Los viejos gobernaban en tiempos de paz, mientras que los guerreros lo hacían durante la guerra. Los tepehuanes eran quizá el grupo más agresivo de esta área: eran constantes sus conflictos con tarahumaras y dominaban a los acaxees, a quienes cobraban tributos de maíz y frijol. Con una compleja vida ritual y ceremonial, los tepehuanes practicaban la poligamia y al parecer el canibalismo. Los sacerdotes o chamanes se sentirían desplazados rápidamente por la religión y los religiosos españoles.
Al parecer, los tepehuanes huyeron muy pronto del área de Santa Bárbara, una vez que esta población fue fundada. Hacia el norte de este asentamiento español se hallaban los conchos, o la "conchería", término con el que los españoles llamaron a los pobladores que habitaban cerca de los ríos que más tarde serían nombrados como Conchos, San Pedro y Florido. Griffen señala que al utilizar el término "conchería" los españoles incluían, en realidad, a dos grandes grupos lingüísticos: los sumas-jumanos del norte y los conchos del sur. Estos grupos (entre ellos los chinarras, chisos, tapacolmes) vivían en pequeños asentamientos, dedicados sobre todo a la recolección, la caza, la pesca y la agricultura; de esta última obtenían sandías, melones, frijol, calabazas y maíz. Usaban arco y flecha, así como otras armas. No eran muy numerosos y a pesar de ello su territorio se extendía hasta la confluencia de los ríos que con el tiempo se llamarían Bravo y Conchos y hasta un punto no muy lejano de las ya desde entonces ruinas de Paquimé, sobre los ríos que los españoles llamarían más tarde Santa María y El Carmen.
Hacia el sur de Santa Bárbara, por el camino a Durango, era territorio de frontera entre los tepehuanes y los diversos grupos que ocupaban lo que más adelante comenzaría a llamarse Bolsón de Mapimí, entre ellos los tobosos y los salineros. Estos grupos vivían de la caza de conejos, ratas, venados y hasta búfalos, y de la recolección de nopal, maguey y mezquite; también vivían dispersos en pequeñas bandas de entre cincuenta y sesenta integrantes. Cada banda tenía su jefe o capitancillo, cargo que recaía en el mejor guerrero, pero que a veces se heredaba por vía paterna. Sus casas eran simples jacales y enramadas cubiertos con pieles de venado o bien de zacate. La escasísima información sobre la agricultura es contradictoria: algunas fuentes mencionan la práctica de la agricultura maicera y otras los reducen a cazadores-recolectores. De cualquier modo, contrastaban con tepehuanes y tarahumaras, cuya agricultura estaba mucho más consolidada como práctica cultural básica de subsistencia.
Al noroeste de Santa Bárbara, hacia el macizo montañoso que más tarde se conocería como Sierra Madre Occidental, se hallaba el territorio de los tarahumaras, mucho más sedentarios que los conchos y los tobosos. Los tarahumaras practicaban la agricultura y también cazaban y recolectaban. Vivían acomodados en rancherías dispersas a lo largo de las corrientes superficiales (las cuencas altas del Mayo y del Conchos), aunque cambiaban de residencia conforme transcurría el año, para aprovechar los recursos de los dos medios naturales principales: las serranías y las barrancas. Estas últimas, a veces situadas a 900 metros de profundidad, ofrecían un clima tropical que era buen refugio para los fríos inclementes de la temporada invernal.
En general esta población vivía dispersa a lo largo del territorio; carecía de una estructura política centralizada, pues cada ranchería reconocía a su propio jefe, aunque en tiempos de guerra se formaban agrupaciones más amplias. Antes del arribo de los españoles, las guerras entre estos grupos eran frecuentes: los tarahumaras sostenían repetidos enfrentamientos con sus vecinos tepehuanes y con otros grupos, como los tubares, témoris, chínipas y guazapares. En el Bolsón, una zona poblada de matorrales, mezquite, gobernadora, ocotillo y algunas cactáceas, la lucha por una fuente o cuerpo de agua generaba fuertes enfrentamientos, sobre todo en la temporada de secas. Las venganzas eran comunes, lo mismo las alianzas, que a veces se reforzaban con vínculos matrimoniales entre grupos distintos. No obstante, esas alianzas se caracterizaban por su gran fragilidad.
En cierto modo, los grupos se hallaban en zonas más o menos definidas según sus características físicas. Los tarahumaras y tepehuanes vivían más cerca de la Sierra Madre, en áreas de mayor altitud de sabanas y bosques de pino, cubiertas de zacatales, robles y táscates, con un régimen de lluvias superior a los 400 mm anuales y con severas heladas invernales que acaso se veían compensadas por un verano más agradable. En cambio los conchos y los tobosos habitaban zonas comprendidas en el llamado desierto de Chihuahua, una zona más baja, más calurosa y con menos lluvia (menos de 300 mm). Los ríos nacían en el territorio de tarahumaras y tepehuanes, en buena medida cubierto de coníferas, y descendían hacia el desierto del Oriente y el río Grande, atravesando los terrenos más áridos de los conchos y tobosos.
Por lo visto, los españoles repararon en las virtudes que ofrecía la región: corrientes de agua permanentes, tierras aptas para el cultivo y sobre todo una abundante población indígena. Sin embargo, los primeros años de vida de Santa Bárbara mostraron que mantener un asentamiento permanente no era tarea fácil. Uno de los problemas principales, como se verá, fue el carácter poco sumiso de los indios de los alrededores.
