Por más de 30 años el Nuevo Reino de León se limitó a su capital, Monterrey. Tan era así que el gentilicio de sus habitantes: reineros, se aplicó únicamente a los de la ciudad y no a los de todo el reino cuando ya hubo otras poblaciones. La ciudad se hallaba aislada: Saltillo era la villa más cercana y la población más importante, Zacatecas, estaba a una enorme distancia. Por ello, los primeros años fueron de suma pobreza. El gobernador mismo tuvo que alimentarse alguna vez de raíces de lampazo, "de que abunda el ojo de agua". Una idea clara del medio nos la da la descripción que en 1602 hizo el obispo Mota y Escobar. Sin llegar a ella, desde Saltillo, anotó en su libro de visita: "sus casas son de adobes de palizadas embarradas".
Las primeras actividades de los pobladores fueron el cultivo de la tierra y la cría de ganados, aunque sólo en lo necesario para su consumo. Los documentos más antiguos existentes en los archivos dan cuenta de otra actividad: la minería; pero los hallazgos de vetas de metales no iban, inicialmente, más allá del perímetro señalado a la ciudad. Muy cerca, al sur, existió en los primeros años un asiento minero que se llamó Real de los Apóstoles, que probablemente haya sido el que mucho tiempo después se conoció como Mineral de San Pedro y San Pablo. Debió de ser más o menos importante porque en 1597 y 1598 tenía alcalde mayor.
No ha sido posible hasta ahora indagar el lugar de nacimiento del fundador de Monterrey. Se sabe que para 1572 había muerto su esposa María de Esquivel y que en ese año era vecino de Mazapil, casado en segundas nupcias con Juana de Porcallo o de la Cerda. Algunos investigadores encuentran a Diego de Montemayor, natural de Málaga, y casado con Inés Rodríguez, pero pudiera tratarse de un homónimo. Al entrar en Monterrey era viudo. Le acompañaban Estefanía, su hija, esposa de Alberto del Canto, y los hijos de éstos, Diego y Miguel, niños.
Los primeros vecinos de la ciudad fueron Diego Díaz de Berlanga, casado con Mariana Díaz; sus tierras, al norte de la ciudad, fueron más tarde de Pedro de la Garza y se conocieron como Estancia de los Garza o San Nicolás de los Garza, actual ciudad de ese nombre. Diego de Montemayor, el mozo, hijo del fundador, casado con Elvira de Rentería. Diego Rodríguez, casado con Sebastiana de Treviño, originaria de la ciudad de México; sus hijas: Inés, Andrea y Mónica. Poblaron en San Pedro de los Nogales, actual Garza García, Juan López, con su esposa Magdalena de Ávila en el lugar llamado la Pastora; sus hijos: Juan, Bernabé y Melchora. Lucas García, apodado el Capitán de la Paz por su conocimiento de las lenguas indígenas; casado con Juliana de Quintanilla, pobló la hacienda (hoy ciudad) de Santa Catarina; sus hijos: Bartolomé, Tomás y Lucas. Martín de Solís, originario de Querétaro, casado con Francisca de Ávila; con Juan y Diego, sus hijos, poblaron la hacienda de Santa Cruz, actual ciudad Guadalupe. Diego Maldonado, casado con Antonia de Paz; su hijo, Juan. Juan Pérez de los Ríos y su esposa Agustina de Charles, procedentes de la Puebla de los Angeles; sus hijos: Juan, Ana, Bartolomé, Alonso, Esteban y Pedro. Fueron también primeros vecinos Alonso de Barreda, Domingo Manuel, Cristóbal Pérez y Pedro de Íñigo, de quienes hay escasas referencias. Se ha calculado que contadas las mujeres y los niños sumaban apenas treinta y cuatro personas.
A los primeros vecinos fueron agregándose, aunque lentamente, otros que llegaban. No se admitía a cualquiera, era necesario que quien quisiera avecindarse hiciera solicitud escrita y que, además, presentara una fianza otorgada por alguno de los vecinos, garantizando que no despoblaría. De esta manera fueron llegando las familias Treviño, Ayala, Garza y otras, que constituyeron las viejas raíces de los más antiguos apellidos regionales.
