El gobernador Martín de Zavala apoyó mucho estas labores. Los misioneros del convento de Charcas emprendieron la evangelización en el sur de Nuevo León. Fray Lorenzo Cantú siguió desde Matehuala a los negritos o bozalos hasta su tierra, que fue llamada San José de Río Blanco (hoy General Zaragoza) en 1626. Tuvo el propósito de volver, pero no lo logró. Cinco años después entró fray Valverde y en 1633 fray Jerónimo Pangua. El establecimiento definitivo de misiones en esa zona sólo fue posible cuando llegaron allí fray Juan García y fray Juan Caballero en 1648. En ese año hizo su visita pastoral el obispo de Guadalajara don Juan Ruiz Colmenero. Estuvo en ese lugar el 2 de agosto y, por ello, otra nueva misión fundada por él se llamó Santa María de los Angeles del Río Blanco (hoy Aramberri).
Por ese tiempo misionaron también allí los frailes Francisco Villaseñor y Luis de la Parra, de la custodia de Río Verde. El celo apostólico de unos y otros provocó serias diferencias entre ambas provincias religiosas. Fue notable entonces la obra evangelizadora de fray José de San Gabriel, quien antes de ser religioso se llamó Gabriel de Herregoitia y estaba dedicado a la minería. A fin de obtener mano de obra, capturaba a los indios para que le trabajasen, tratándolos con crueldad. Arrepentido de esta actitud, ingresó a la orden de San Francisco y se convirtió en uno de los más ardientes defensores de los naturales.
Constante impulsor de las actividades misionales en el sur, fue el general Fernando Sánchez de Zamora, poblador y misionero seglar excepcional. A él se debe el que hayan podido mantenerse ambas misiones. Ejemplo de su bondad es el hecho de que, cuando murió uno de los frailes, acudió, llamado por los indios. Éstos lloraban la muerte del religioso, y don Fernando, en lugar de consolarlos, "se puso a llorar con ellos". Sánchez de Zamora escribió unos Apuntamientos..., en los cuales relata con amplitud muchos sucesos y que pueden verse agregados a la crónica de Alonso de León y Juan Bautista Chapa.
