De gran importancia en el noreste fue la misión de Santa Teresa del Álamo o del Alamillo fundada en 1659 por el gobernador Zavala en las cercanías de Cerralvo. Tenía "iglesia comenzada, de tres varas de alto y celdas bastantes y todo en forma de convento. A cinco años de establecida, fray Nicolás Gago informó que la cosecha de maíz había sido de 300 fanegas y la de trigo de 240.
Decayó mucho al morir el gobernador. Fray José Arcocha atribuyó su ruina a los encomenderos, que sacaban a los indios a trabajar en sus haciendas. En realidad el interés del español no era solamente por los indios sino también por las tierras. Esta y muchas misiones desaparecieron por ese mismo motivo. La de Santa Teresa, al extinguirse, fue convertida en la hacienda del Álamo, propiedad de los De la Garza Falcón. Ellos se adueñaron de las tierras y, por supuesto, de los indios.
Su extensión dio origen al establecimiento de otra misión: la de San Nicolás de Gualeguas, ordenada en 1672 por el obispo De León y Garavito. El mismo prelado fundó una cofradía redactándole constituciones que ratificó más tarde el obispo Galindo, poniéndola en manos de españoles.
Durante casi medio siglo esta misión fue sostenida con celo admirable por fray Diego de Vázquez. Anciano y achacoso, no pudo ya contra la codicia de los encomenderos, que sonsacaban a los indios. Cuando el gobernador Barrio la visitó, en 1745, la encontró habitada por sólo "cinco indios y tres mujeres y asolada del todo la misión, sin jacal ni vivienda alguna, sólo el templo aunque maltratado y algunas piezas de la habitación del misionero, habitables". El misionero atribuyó esta ruina a que "desde que se había quitado el presidio de Cerralvo, cuyas armas los contenían, se habían esparcido por todo el reino, viviendo unos en los montes y otros sirviendo en varias haciendas".
Despoblada por algunos años, el virrey dispuso fundar allí una villa de españoles. En 1772 el gobernador Francisco de Echeagaray encomendó las diligencias a Juan Gómez de Castro, alcalde mayor de Cerralvo. Éste hizo el reparto de solares y cuidó de la traza de la nueva población, que quedó fundada con el nombre de Villa de Nuestra Señora de Gualeguas y Bucareli.
Este lugar fue célebre en la época colonial y durante todo el siglo XIX. El culto a Nuestra Señora de Gualeguas (la A inicial le fue añadida a principios del XIX) atraía a devotos de todo el noreste, incluyendo Texas. La escultura, en madera policromada, es la misma que estuvo en la misión de Santa Teresa de Alamillo desde 1659. Es una pieza de valor artístico y al parecer se trata de una obra del siglo XVI.
El avance de la colonización hacia el noreste hizo que el fervor evangelizador cobrara el vigor de los primeros tiempos. Los franciscanos del Colegio de Guadalupe, de Zacatecas, hicieron labor admirable. A ellos se sumaron los del convento de la Cruz, de Querétaro. La actividad de estos últimos tuvo campo propicio en Coahuila (Monclova) y el norte de Nuevo León, en el último tercio del siglo XVII, merced al notable impulso del general Alonso de León y al celo de fray Juan Larios. La pobreza de las misiones era extrema; en alguna ocasión, al ser visitadas por un obispo, el más anciano de los frailes salió a recibirle "sin más ornamento que una estola al cuello y una cruz de carrizo en sus manos".
