En junio de 1518, Juan de Grijalva y sus hombres llegaron a la altura de lo que se llamó San Juan de Ulúa. Continuaron costeando hacia el norte, pasaron las sierras de Tusta y luego otras muy altas, que ahora se nombran de Tuspa. Primo Feliciano Velázquez recoge lo escrito en la crónica de Bernal Díaz del Castillo: "e caminando más adelante —dice el cronista de la expedición—, vimos muchas poblaciones, y estarían la tierra adentro dos o tres leguas, y esto es ya en la provincia de Pánuco". Llegaron después a un río caudaloso y le dieron el nombre de Canoas (probablemente el río Tanhuijo), porque ahí fueron atacados por guerreros indígenas que venían en grandes canoas. Prosiguió la expedición hasta una punta muy grande (tal vez el Cabo Rojo), difícil de doblar por las muchas corrientes. En este punto la expedición regresó a la isla de Cuba.
En los últimos meses de 1518, Alonso Álvarez de Pineda fue enviado por el gobernador de Jamaica, Francisco de Garay, para realizar, al mando de una expedición, un reconocimiento del litoral de la Florida. Al sufrir una serie de contratiempos en su camino hacia el este, viró al occidente y siguió después a lo largo de la costa del Golfo de México hasta el río Pánuco, en cuya desembocadura halló un pueblo grande donde sin mayores impedimentos pasaron alrededor de 40 días, carenando los navíos. Al remontar unas seis leguas la corriente del río, descubrieron en ambas márgenes cerca de 40 pueblos.
El propósito de Garay era que la expedición al mando de Álvarez de Pineda pusiera una mojonera que delimitara las tierras descubiertas por ellos de las sometidas por Hernán Cortés; sin embargo, nunca se colocó debido a la resistencia de éste. Garay no cejó en su empeño y en agosto de 1520 envió al capitán Diego de Camargo para edificar una fortaleza. El grupo llegó a Pánuco, desembarcó y cometió muchos abusos con los indígenas del lugar, quienes se rebelaron violentamente. Los españoles huyeron rumbo a la Villa Rica de la Vera Cruz. En octubre de ese mismo año, Garay envió otra carabela al mando de Miguel Díaz de Aus para auxiliar a la expedición de Camargo. Entraron en Pánuco y permanecieron 30 días sin ver gente; los indios de aquella provincia los atacaron y el grupo se refugió nuevamente en la Villa Rica. Poco después llegó otro navío con 120 hombres, despachado por Garay en ayuda de su armada. Pronto supieron de la suerte corrida por sus antecesores y se unieron a Cortés en Tepeaca; sin embargo, Garay no desistió. Había solicitado a la corte la concesión sobre lo que descubriese al norte del río de San Pedro y San Pablo, despachos que obtuvo en Burgos en 1521. La provincia de Pánuco recibiría entonces, de acuerdo con la concesión imperial, el nombre de Victoria Garayana. Por ello escribió a Cortés, avisándole que, para venir a tomar posesión de su descubrimiento, preparaba en Jamaica una armada, con asistencia y favor del almirante Diego Colón —hijo de Cristóbal Colón—. Esto fue suficiente para que Cortés decidiera marchar al Pánuco en octubre de 1522 para impedir el propósito de Garay. Llevaba un ejército compuesto de 300 peones, 120 de a caballo, alguna artillería y 40 000 indígenas aliados al mando de Ixtlilxóchitl. En Ayotochcuitlatlan (se cree que es el actual Coxcatlán), Cortés y sus hombres lucharon contra los huastecos; al someterlos, Oxitipa y sus tributarios quedaron sujetos al poderío español.
De Coxcatlán, Cortés pasó a Tampamolón, San Francisco Tancuayalab, Tamuín, Pánuco y Chila y, sometidos los huastecos, fundó en Pánuco la Villa de Santiesteban del Puerto el 26 de diciembre de 1522.
Dejó como lugarteniente a Pedro Vallejo, repartió encomiendas en los pueblos y se adjudicó los señoríos de Tamuín y Oxitipa. Regresó a México a principios de 1523.
En plena época de lluvias, el 25 de julio de 1523, la expedición de Francisco de Garay llegó al río de las Palmas, hoy de Soto la Marina desde donde inició su avance entre los fangales hacia Pánuco y por mar envió sus barcos a esperarlo en el río Pánuco. Al tener noticia Hernán Cortés de su llegada a la Huasteca, envió a Pedro de Alvarado con fuerzas suficientes y apresó a Garay. Una real cédula había reconocido la conquista de la región efectuada por Cortés, pero Garay y su gente habían soliviantado a los naturales, lo que causó graves desórdenes en la región y los huastecos se alzaron contra los españoles. En 1524 Cortés envió a Gonzalo de Sandoval a efectuar una entrada en los valles de Oxitipa, con el objeto de someter nuevamente esta región. Bajo su mando llevó a Pedro Vallejo, Pedro Martín Aguado, Rodrigo de Castañeda, 50 hombres de a caballo, 100 peones, 15 000 acolhuas a las órdenes de Yoyotzin, hermano menor de Ixtlilxóchitl, y otros 15 000 mexicanos al mando de un sobrino de Cuauhtémoc.
Para escarmentar a los huastecos por su alzamiento, Gonzalo de Sadoval mandó apresar a cerca de 400 señores o caciques en el pueblo de Xatxapala (hoy en Veracruz); los caciques o señores de Tamazunchale, Tacetuco, Guautla y otros pueblos protestaron enérgicamente. A pesar de sus protestas, Sandoval mandó quemar a varios de los caciques y es probable que el resto se los haya llevado a México. Con estos crímenes comenzó la destrucción de la antigua y valiosa tradición cultural de los pueblos huastecos.
En lo que toca a Oxitipa, parece corresponder a Tanute, donde hay restos de una capilla con muros destruidos de piedra y otras ruinas, y no a Valles, como algunos señalan. La jurisdicción de Oxitipa colindaba con la del pueblo de mexicanos de Coxcatlán, que antes también había sido huasteco.
El señorío de Oxitipa siguió en poder de Hernán Cortés, pero éste salió para las Hibueras después del 12 de octubre de 1524. El grupo español que quedó en México aprovechó la ocasión para quitarle la encomienda o señorío de Oxitipa, que fue dado en 1525 a Gonzalo de Ocampo. Otro golpe contra Cortés fue el nombramiento real de gobernador de la provincia y río de Pánuco y Victoria Garayana dado a Nuño Beltrán de Guzmán, quien llegó a Santiesteban del Puerto el 24 de mayo de 1526.
En 1527 se creó la Primera Audiencia de la Nueva España y Nuño de Guzmán fue nombrado su primer presidente. En la Huasteca había quitado sus encomiendas a las que se mostraban partidarios de Cortés. Al irse a México dejó como lugarteniente del gobernador de Pánuco y su jurisdicción, de la que dependía Oxitipa, a Lope de Mendoza y de teniente del gobernador, a Juan de Cervantes y Casaus, que también fue factor y veedor del Pánuco y la Huasteca. No pasó mucho tiempo en México sin problemas, así que el 22 de diciembre de 1529 salió con un gran ejército para la conquista de la Nueva Galicia, hoy Jalisco. Nuño de Guzmán no dejó el control de la provincia de Pánuco, sino que pretendía incorporarla a la jurisdicción de la Nueva Galicia; por ello fundó la Villa de Santiago de los Valles de Oxitipa, el 25 de julio de 1533. Ese mismo año recibió una cédula real que le prohibía continuar con el título de gobernador de la provincia de Pánuco.
Hacia 1535, con el establecimiento del virreinato de la Nueva España la Provincia y Gobernación de Pánuco se convirtió en la Alcaldía Mayor de Pánuco y Tampico. Valles se convirtió entonces en Alcaldía Mayor; pero dependiente de la Nueva Galicia. Hacia 1550, Valles dependió otra vez de la Alcaldía Mayor de Pánuco, y por lo tanto del virreinato y de la Audiencia de México.
Entre 1578 y 1581 se nombró el primer alcalde mayor de la Villa de los Valles de Oxitipa y alcanzó entonces su mayor extensión: por el norte su jurisdicción era indefinida, e incluía a Tanchipa al norte del Mante y pasaba adelante de la Mesa de Llera y del Jaumave; por el noroeste, se extendía adelante de Matehuala; por el poniente y noroeste incluía también las zonas del Valle del Maíz y de Guadalcázar, así como las de Tamasopo, Tampasquín, Tanlacu, Xilitla y Xalpan; por el sur incluía la zona de Chapulhuacán y por el oriente partía límites con las Alcaldías Mayores de Pánuco y Tampico y de Huejutla.
Hacia 1532 entró a evangelizar en la Huasteca fray Andrés de Olmos. Cuando
fundó en 1554 el convento franciscano de San Luis de Tampico, estableció la
Custodia de San Salvador de Tampico, que dependía de la Provincia Franciscana
del Santo Evangelio en el Arzobispado de México. Esta Custodia tuvo al principio
las siguientes misiones y conventos: Tampico, Valles, Ozuluama, Tamaholipa,
Tamuín, San Francisco Tancuayalab y Huehuetlán; después se agregaron otras en
Tampasquín, Tametad, La Palma, Tanlacuix, San Nicolás de los Montes y en el
siglo XVIII las de la Colonia del Nuevo Santander.
Hacia 1539, fray Agustín de la Roa pasó a predicar y a ejercer su ministerio en Oxitipa y su región.
Al principio, la Huasteca perteneció por jurisdicción eclesiástica al obispado de Tlaxcala, después al de México y, cuando éste se convirtió en 1542 en arzobispado, también le pertenecía la jurisdicción de la Alcaldía Mayor de la Villa de Santiago de los Valles de Oxitipa.
Fray Alonso de la Veracruz visitó Xilitla en 1550 y 1551. Mandó edificar el templo y el convento agustiniano de Xilitla en el estilo plateresco y de fortaleza propio de la época; se terminó en 1557.
Gran parte de las tierras de la Huasteca fueron concedidas a los españoles en encomienda. Cuando se ordenó la extinción de las encomiendas, se comenzaron a otorgar las mercedes de tierra, principalmente a partir de 1542. La merced era un título perpetuo sobre la tierra que incluía, además de ésta, el agua, los montes o bosques y los pastos que tuviera. Desde entonces fue la Huasteca una zona destinada a la cría de ganado mayor.
