A lo largo del siglo XVIII, las epidemias mermaron la población,
principalmente de indígenas, mestizos y castas. A partir de 1699 brotó una epidemia
(descrita solamente como gran enfermedad, por lo cual es difícil de identificar)
que alcanzó su punto máximo hacia 1705. En 1718 apareció una epidemia no identificada,
pero que la población atribuía a "sus múltiples pecados". En 1737 y hasta 1741
hubo epidemia de matlazáhuatl, que se presentó en sus dos variantes: fiebre
tifoidea y tifo, y fiebre tifoidea con hepatitis epidémica, al grado que los
cuerpos amanecían tirados en el cementerio. En 1746 hizo su aparición la viruela.
En 1748 y 1749 se registró epidemia de tabardillo.
Los estragos entre la población eran tan graves que, en 1758, por cédula real las viudas indígenas fueron relevadas del pago de tributo y se hizo alguna condición en favor de las no casadas.
La viruela regresó en 1762 y en 1780 se presentó además con tabardillo. En 1785 la epidemia de sarampión diezmó a la población. El tabardillo apareció nuevamente en 1787 y la epidemia de viruela de 1797 se registra como una de las peores pestes acaecidas.
Es importante no perder de vista que estas epidemias coincidieron con periodos de escasez de alimento, magnificados por la sequía, las heladas o las inundaciones. Las instituciones encargadas de cuidar a los enfermos y administrar tratamientos eran casi las mismas que un siglo antes; con el crecimiento de la población, fueron insuficientes durante el crítico periodo de 1785 a 1786.
