Después de la guerra con los Estados Unidos y la consecuente pérdida de los territorios del norte, San Luis Potosí ocupó el centro geográfico de la República y se convirtió en un espacio estratégico para los distintos ejércitos que representaron las opciones liberales y conservadoras. Todas las figuras prominentes del país durante esos años pasaron por la capital del estado y se quedaron en ella durante días, semanas y meses, e incluso llegaron a gobernarla: Benito Juárez, Comonfort, Haro y Tamariz, Vidaurri, González Ortega, Santos Degollado, Mariano Escobedo, Miguel Blanco, Manuel Doblado, Miguel Miramón, Luis Osollo y Tomás Mejía.
En medio de una enorme agitación política y militar, e incluso a su amparo, se consolidó un sólido poder regional cuyo núcleo se desplazaba de la capital del estado hacia la Región Media, particularmente el departamento de Rioverde; ocuparon entonces un sitio relevante Paulo y Manuel Verástegui, José Antonio Barragán y Sóstenes Escandón, liberales moderados y masones. Paulo Verástegui, ante la debilidad de las instituciones de gobierno, se convertiría en el eje de una política fundada en la autonomía regional y en las relaciones tradicionales, es decir, aquellas que provienen de la propiedad de la tierra, las jerarquías y los vínculos sociales.
Tras la crisis que confrontó al gobernador Ramón Adame con el poder central y su posterior destitución, el Congreso local nombró el 6 de febrero de 1848 como gobernador provisional a Julián de los Reyes. Posteriormente, convocó a elecciones y, el 19 de agosto, declaró electo gobernador constitucional a Julián de los Reyes y vicegobernador a José María Otahegui. En las elecciones de noviembre de 1850 resultó gobernador el general Anastasio Parrodi; a su renuncia y después de nuevas elecciones, Julián de los Reyes resultó reelecto.
Entre las pocas obras que pudo realizar Julián de los Reyes como gobernador destaca el establecimiento del Hospicio de Pobres, que se sostenía, en parte, por los telares ahí instalados en los que se hilaba lana y algodón. Dotó además al Hospicio de dos casas frente a la plaza de la Merced.
A finales de julio de 1852 estalló la revolución de José María Blancarte en Guadalajara en contra del gobierno del presidente Mariano Arista, quien había reducido al ejército a la mitad de sus miembros. El Ayuntamiento de Rioverde, presidido por Paulo Verástegui, se pronunció en favor del movimiento de Guadalajara y desconoció al gobernador De los Reyes en diciembre de 1852. El coronel Antonio Tenorio, inspector de las colonias militares de Sierra Gorda, encabezó las fuerzas pronunciadas. Los pronunciados de Rioverde acordaron un tratado por el que reconocían el plan de Guadalajara, disolvieron la legislatura y encomendaron el gobierno a Ramón Adame.
Julián de los Reyes fue asesinado el 8 de enero de 1853 en la calzada de Guadalupe. Nunca se capturó a los asesinos, pero la sospecha pesó muchos años sobre el Ayuntamiento rebelde de Rioverde.
Arista renunció a la presidencia el 5 de enero de 1853, con lo que abrió la posibilidad de un nuevo periodo presidencial para el general Antonio López de Santa Anna quien, una vez más, fue convocado por diversas fuerzas del país para que asumiera el mando de la república.
Santa Anna hizo su entrada en la ciudad de México el 20 de abril. Su gabinete estuvo formado por Lucas Alamán, Teodosio Lares, Antonio de Haro y Tamariz y José María Tornel y Mendívil. La centralización de la administración pública que emprendió adoptó medidas drásticas. Dispuso que sólo hubiera ayuntamientos en las capitales, cantones o distritos de los estados. En San Luis quedaron sólo cuatro: el de la ciudad y los de Rioverde, Venado y Tancanhuitz, y puso al frente de los gobiernos a los comandantes de la guarnición, por lo que el general Parrodi ocupó la gubernatura del estado el 18 de enero de 1854. Ramón Adame pasó a ser magistrado de la Suprema Corte de Justicia. Entre las medidas, Santa Anna decretó que se le llamara Alteza Serenísima, ordenó el restablecimiento de la antigua orden mexicana de Guadalupe que había instituido Iturbide e inició una campaña de persecución e intolerancia en contra de los liberales que, en muchos casos notables, como los de Ponciano Arriaga y Benito Juárez, tuvieron que salir del país. El descontento popular en contra de Santa Anna aumentó debido a la venta del territorio de la Mesilla a los Estados Unidos.
En marzo de 1854 se proclamó el Plan de Ayutla encabezado por el general Juan Álvarez. El pronunciamiento era una nueva posibilidad para el proyecto liberal, ante el fracaso de la última dictadura santanista. Santa Anna trató de combatirlo pero no lo logró; la revolución se extendió por otros estados: Michoacán, Tamaulipas. En San Luis Potosí se pronunció el coronel Vicente Vega en la Sierra Gorda.
Mientras emergía el movimiento liberal, en San Luis Potosí el clero local logró que se cumpliera un antiguo proyecto. A fines de agosto de 1854 se erigió la diócesis de San Luis Potosí y se nombró como primer obispo a Pedro Barajas. Sus términos fueron los mismos del estado de San Luis Potosí, con excepción de la parroquia de Ojo-caliente pero con la añadidura de las de Mazapil y Ahualulco; la residencia del obispado se fijó en la ciudad de San Luis Potosí. La consagración del obispo Barajas se hizo en Guadalajara, en marzo de 1855. Ya en San Luis Potosí, Barajas inició de inmediato las obras en la antigua parroquia para convertirla en catedral. El obispo nunca logró hacer una visita pastoral a la huasteca potosina, pero nombró al rector del seminario, Antonio Mascorro, visitador de la Huasteca. Mascorro estuvo en la región durante 1856.
Paradójicamente, el 16 de septiembre de 1854, durante los últimos meses del agitado gobierno de Santa Anna, se cantó por primera vez el Himno Nacional compuesto por el potosino Francisco González Bocanegra y el catalán Jaime Nunó, quienes ganaron el concurso convocado por el propio dictador.
En agosto de 1855, Antonio de Haro y Tamariz se pronunció en San Luis Potosí contra Santa Anna y se declaró primer jefe del movimiento político regenerador de la república. Contó con el apoyo de todas las autoridades y, en septiembre, Ignacio Comonfort, Manuel Doblado y el propio Antonio de Haro y Tamariz se reunieron en Lagos y adoptaron el Plan de Ayutla.Varias poblaciones de la región huasteca se adhirieron también al plan y, al hacerlo, la población de Ozuluama pidió la formación de un nuevo estado huasteco que se llamaría Iturbide y que tendría a Tampico como capital; se designó gobernador del nuevo estado a Juan Llorente; sin embargo, los estados con zonas huastecas se opusieron al proyecto y éste no se llevó a cabo. Estos intentos por modificar la geografía política administrativa de las entidades mostraban las fuertes tensiones regionales del periodo de conformación del Estado nacional.
El doctor Joaquín López Hermosa asumió la gubernatura del estado de San Luis Potosí. Su gabinete estuvo compuesto por conservadores, pero promulgó la ley Juárez, que abolió el fuero eclesiástico y militar, y la ley de desamortización de los bienes.
En octubre, el general Juan Álvarez tomó posesión del cargo de presidente de la república. Su gabinete, a diferencia del de San Luis, estuvo compuesto por distinguidos liberales: Melchor Ocampo, en Relaciones Interiores y Exteriores; Benito Juárez, en Justicia y Negocios Eclesiásticos; Ignacio Comonfort, en Guerra y Marina y Guillermo Prieto en Hacienda y Crédito Público.
A principios de diciembre, el general López Uraga se pronunció en Tolimán por la Constitución de 1824, con la colaboración de Tomás Mejía y otros jefes de la Sierra Gorda. Penetró al estado de San Luis y ocupó las ciudades de Rioverde y valle del Maíz. El levantamiento terminó pocos días después; sin embargo, Rioverde, antes de concluir el año, fue ocupada de nueva cuenta por Manuel Céspedes, quien provenía también de la Sierra Gorda. Estas poblaciones formaban parte del territorio de influencia política y económica de los Verástegui, quienes durante esos años detentaron la capacidad de negociar la noción de autonomía regional ante los jefes políticos y militares que operaban en la Sierra Gorda, entre quienes destacó Tomás Mejía..
A principios de 1856 era evidente que las pugnas políticas encontraban en la prensa un medio idóneo para expresarse. El periódico oficial de San Luis, al que se nombró El liberal verdadero, dirigido por Fortunato Nava, intentaba contrarrestar los ataques que otro grupo de liberales, encabezados por Eulalio Degollado, le hacían al gobernador desde su periódico Boletín de Noticias. Acusaban al gobernador López Hermosa de abrigar a los conservadores dentro de su gobierno. La campaña contra López Hermosa tuvo eco en la ciudad de México y el periódico El Monitor Republicano adjetivó de "retrógrado" al gobernador potosino y lo acusó de convertir a San Luis "en un refugio de reaccionarios". En esas condiciones, a las que se sumaron la rebelión conservadora en Puebla, el gobernador López Hermosa, no obstante sus intentos concertadores, se vio impedido de ejercer su autoridad.
A pesar de haber publicado a principios del mes de julio de 1856 la ley de desamortización de bienes eclesiásticos, expedida en México el 25 de junio, el presidente Comonfort lo removió en octubre de su puesto y nombró en su lugar al liberal coahuilense José María Aguirre, quien organizó la administración pública con miembros del partido liberal.
