El ascenso de Lázaro Cárdenas a la presidencia de la república en 1934 encontró un importante apoyo en Saturnino Cedillo. El hombre fuerte de San Luis Potosí le facilitó el camino. Desde el inicio de su gobierno ejerció una política que recordaba la que años antes llevó a cabo en la entidad Aurelio Manrique. Cárdenas estimuló el reparto de tierras y promovió un movimiento obrero que se manifestó en las huelgas. La independencia que mostró no tardó en confrontarlo con Calles: Cárdenas buscó el apoyo estratégico de dos hombres: Andreu Almazán y Saturnino Cedillo; ambos le ofrecieron su respaldo. Cárdenas emprendió entonces el desmantelamiento del aparato gubernamental del callismo; además del apoyo de los generales de Nuevo León y San Luis Potosí, contó con la Confederación General de Obreros y Campesinos de México (CGOCM) que dirigía Vicente Lombardo Toledano y llevó a Portes Gil a la presidencia del PNR. Cárdenas invitó a Cedillo a su gabinete y lo nombró secretario de Agricultura. En la disputa por el poder político y la forma en que éste debía ejercitarse que enfrentó a Cárdenas y Calles, Cedillo volvió una vez más a ser un factor decisivo al haber elegido respaldar al presidente Lázaro Cárdenas. Los callistas se quedaron sin aliados importantes y tuvieron que replegarse y dispersarse. Paradójicamente, Saturnino Cedillo, el "cacique potosino", cumplió un papel fundamental en el proceso de institucionalización que estaba viviendo el país, un proceso ciertamente centralista, que no tardó en convertir al propio Cedillo en una de sus víctimas.
Calles dejó el país y el camino libre al presidente Cárdenas, que emprendió la reorganización del PNR al promover la creación de la Confederación de Trabajadores de Mexico (CTM) que centralizaba el control de los sindicatos obreros del país. Su política obrera repercutió en San Luis Potosí, donde mineros, ferrocarrileros y tejedores representaban el grueso de los obreros potosinos. En la capital del estado se formó el Frente Único de Trabajadores Potosinos. Cárdenas también emprendió la creación de una nueva organización campesina, la Confederación Nacional Campesina (CNC), para que formara parte del partido gobernante. Estas políticas afectaban directamente a Cedillo. Ankerson escribe que "un nuevo sistema de paternalismo burocrático y militar, bajo el control de funcionarios del partido, sustituiría al paternalismo político y más burdo que aún sobrevivía en San Luis Potosí". El poder central sometía al poder regional. Cedillo, como miembro del gabinete del presidente, se vio alejado de su territorio de dominio y maniatado por los diversos intereses del poder central. Incómodo en la ciudad de México, su posición recordaba la de Zapata y Villa cuando en 1914 entraron al Palacio Nacional. Cedillo había entrado a un terreno peligroso sin que su ejército estuviera a su lado. La política era en la ciudad de México otra forma de hacer la guerra. No contaba con los pertrechos del lenguaje urbano ni con el arsenal de una cultura política que le permitiera avanzar en el ámbito de los intereses nacionales e internacionales. Sus enemigos, como el general Múgica o el líder obrero Vicente Lombardo Toledano, estaban al acecho; detrás de ellos, esperaba Gonzalo N. Santos. A Cedillo se le identificaba como defensor de los católicos, y aunque la guerra cristera había terminado, el anticlericalismo aún estaba presente entre la clase política dominante. La aplicación de la llamada educación socialista volvió a reanimar la resistencia de los católicos en varios lugares del país a lo que se consideraba un atentado contra las libertades fundamentales. Cedillo facilitó la apertura de escuelas católicas en San Luis Potosí, de las que una de las más relevantes fue la de los maristas. Muchas familias católicas enviaron a sus hijos a educarse a la capital potosina. Para 1935, cerca del 25% de los sacerdotes del país vivían en San Luis Potosí.
Las diferencias entre el presidente Cárdenas y Cedillo se ahondaron debido a la reforma agraria. El diseño y control de la misma por parte de la nueva burocracia central afectó directamente el poder de Cedillo en San Luis Potosí. Cedillo, según Ankerson, "se opuso a la introducción de los ejidos colectivos, que consideraba ajenos a la naturaleza del campesinado mexicano y defendió el sistema de parcelas e idales individuales" y dijo a su secretario: "una parcela que no es de uno, con maquinaria que hay que compartir y repuestos que sólo se pueden obtener mediante soborno —pagando cuotas a un patrón mucho más voraz que sus antecesores, el funcionario agrario— todo esto es mucho peor que el sistema que existía antes de la Revolución".
Sin embargo, no fue el sector campesino el que evidenció que su poder político comenzaba a erosionarse, sino el sector obrero. A fines de 1934, los trabajadores de la fábrica textil Atlas iniciaron un movimiento para demandar un aumento salarial, ya que sus salarios estaban por debajo de los que se pagaban en otras industrias establecidas en San Luis. El dueño de la fábrica era un cercano amigo de Cedillo, Jerónimo Elizondo, quien no había cumplido con las disposiciones para salarios mínimos de los productores de fibra de yute. Las tensiones entre los obreros y el dueño fueron en aumento hasta fines de 1935, cuando los obreros decidieron irse a la huelga. Manuel de Lira, obrero de esa empresa, recordaba que "era la situación de los trabajadores de la Atlas estar sujetos a salarios paupérrimos y sin ninguna prestación de carácter social en donde imperaban el pago con vales que no aceptaba el comercio, multas y descuentos a quien llegara unos minutos tarde al trabajo, con verdaderos capataces que inclusive golpeaban a los trabajadores por la menor falta".
En enero de 1936, algunas agrupaciones de trabajadores de San Luis se solidarizaron con los obreros de la Atlas y convocaron a una huelga general. El gobierno de Cárdenas intervino y se ordenó al dueño de la fábrica que pagara los adeudos y lo que correspondía por ley a los trabajadores. Manuel de Lira cuenta que "Jerónimo Elizondo cumplió su palabra y nunca pagó un solo centavo por concepto de las sentencias condenatorias de adeudos a los trabajadores en salarios devengados dejados de percibir [...] su adeudo con el Sindicato de Tejedores y Similares de la Fábrica Atlas fue muy alto y al declararse incapaz el gobierno del general Lázaro Cárdenas decretó la expropiación [...] con ese motivo se organizó la Sociedad Cooperativa Fábrica de Fibras Duras Atlas".
La lucha de esos obreros potosinos se inició desde 1932 cuando "surgen las primeras células comunistas en San Luis Potosí". El apoyo del gobierno de Cárdenas permitió a los trabajadores lograr sus metas en esos días, sin que Cedillo pudiera intervenir. En 1936, también los mineros iniciaron un movimiento con el objetivo de mejorar sus condiciones salariales y de trabajo. Los mineros de la ASARCO de San Luis Potosí exigieron un aumento en sus sueldos así como mayor seguridad en sus tareas que los obligaban a exponerse diariamente a los efectos negativos del arsénico. La Fundición de Morales, como se conocía comúnmente a la ASARCO en San Luis, era la industria que producía la principal derrama económica por concepto de salarios, calculada en un millón de pesos mensuales. La huelga iniciada por sus obreros tuvo un efecto inmediato sobre el comercio local cuyas ganancias mermaron. El conflicto fue solucionado otra vez por las autoridades de la ciudad de México y Cedillo no sólo quedó al margen de los acontecimientos, sino que además fue acusado por la prensa nacional, cercana a la dirigencia obrera, de ser enemigo del proletariado del país. Los trabajadores de la ASARCO también organizaron una cooperativa de transporte. El testimonio de José I. Hernández, obrero de la ASARCO, pintor y dirigente minero es por demás elocuente:
porque el pasaje era de cinco centavos [...] cinco de ida y cinco de regreso, el salario era de $1.25, quedaba $1.15. Los camioneros que eran los dueños de los camiones que eran los cedillistas, diputados, secretario de gobierno eran los que manejaban todo y acordaron aumentar el pasaje a diez centavos, diez de ida y diez de regreso, la sexta parte del salario. Acordamos formar una cooperativa de camiones, el capital fueron veinte mil pesos, yo fui el primer administrador de esa cooperativa y me tocó comprar los camiones a cinco mil pesos. Para eso tuvimos que luchar contra los cedillistas.
El movimiento obrero en San Luis Potosí se estructuró en estrecha alianza con el gobierno del presidente Cárdenas y pronto ocupó una posición estratégica frente a Cedillo. Según José I. Hernández, "éramos once mil mineros entonces aquí: la sección 5, la de San Pedro, la de Charcas, la de Villa de la Paz, Kildúm en Matehuala [...] la sección 5 se fundó en 1934, después del Sindicato Metalúrgico del 29, después la Federación Minera y en el 34 los Sindicatos de Industria que creó Lázaro Cárdenas y como [él] no tenía seguridad en el ejército, tenía once mil armas para dárnoslas a nosotros para combatir a Cedillo si se ponía rejego."
Por otra parte, su estructura de control político electoral se puso a prueba una vez más en 1937, en vísperas de la nominación de los candidatos al Congreso federal. Por primera vez Cedillo encontró obstáculos para el nombramiento de los candidatos, ya que el comité nacional del PNR quería participar en dicha selección. Por otra parte, la CTM le disputaba los espacios políticos apoyando candidaturas independientes. Aurelio Manrique retornó a San Luis y organizó el Partido Renovador Potosino para participar en el proceso electoral. Manrique, que contaba con el apoyo de sectores obreros y tenía una afamada y fogosa oratoria, dirigió sus discursos contra Cedillo y los gobiernos locales que "apadrinaba". Era la primera vez que un dirigente político en la plaza pública de la capital potosina acusaba de corrupto a Cedillo y "sus gentes". No era extraño que fuera Manrique, el mismo que años atrás se atrevió a interrumpir el discurso del jefe máximo Calles para acusarlo de farsante. Pero el hecho de que en 1937 dirigiera sus palabras contra Cedillo en San Luis Potosí era un síntoma de los cambios que se avecinaban. Ciertamente, Aurelio Manrique no pasó la prueba inmune. Un testigo de la época describió un famoso mitin de su campaña:
en pleno mitin situado en un kiosco, que ya no existe, del andador poniente de la Alameda Juan Sarabia, llegó un numeroso grupo de pistoleros gritando "abajo el barbón" (Manrique usaba barba bastante larga) y a la vez que gritaban, penetraban en la multitud disparando sus armas, agrediendo e hiriendo [...] Lograron dispersar a la concurrencia; a dos cuadras de distancia veíamos a mucha gente tirada en el piso del kiosco y lo menos que pensábamos era que se trataba de muchos muertos, y es que toda la gente que estaba en el estrado se tiró al piso con Manrique abajo a manera de protegerlo [...] los pistoleros subieron al kiosco y golpeando a toda la gente, a empellones levantaron a Manrique al que hicieron grave afrenta al pelarlo y cortarle las barbas para luego exhibirlo [...] lo soltaron [...] ya que era un político con mucha influencia nacional en el régimen del general Lázaro Cárdenas [...] a los ocho días se volvió a presentar públicamente pero con un fuerte resguardo de soldados.
No obstante, Cedillo, desde su puesto en el gabinete de Cárdenas, logró imponer a sus candidatos y la campaña de Manrique no dejó de ser más que una advertencia de que se iniciaba el fin de su cacicazgo.
Cedillo no tardó en dejar la Secretaría de Agricultura. Un conflicto estudiantil suscitado en la Escuela Nacional de Chapingo que no pudo resolver provocó que el presidente Cárdenas le pidiera su renuncia. Cedillo se sintió agraviado por la conducta del presidente y, hasta cierto punto, traicionado. Sentía que había cumplido con lealtad su misión y que el presidente se había dejado influir por sus enemigos: Francisco Múgica, el secretario de Comunicaciones, y Vicente Lombardo Toledano, el poderoso líder obrero.
Cedillo retornó a Palomas y se convirtió en centro de convergencia de los opositores a la política del presidente Cárdenas y su posible candidato independiente para las elecciones presidenciales de 1940.
El gobierno de Cárdenas siguió de cerca los movimientos de Cedillo y trasladó a San Luis Potosí el 380 Regimiento para evitar que las fuerzas federales en la entidad se aproximaran al general potosino. A esta política militar agregó una política agraria que promovió el reparto de tierras entre campesinos que quedaban vinculados así a la burocracia agraria.
Las fricciones entre los simpatizantes de Cedillo y sus enemigos se multiplicaron. En octubre de 1937 fue asesinado Vicente Tapia, diputado local y líder agrarista que había sido colaborador cercano de Cedillo. Tapia se había distanciado durante los últimos meses del hombre fuerte de Palomas. Gonzalo N. Santos marcó en esos días su distancia con Cedillo y exigió una investigación del asesinato de Tapia. Saturnino Cedillo comenzó a comprar armas y parque en los Estados Unidos, pues sabía que no iba a tardar en presentarse una confrontación directa con el presidente Cárdenas.
A fines de 1937 se reestructuró el PNR y cambió su nombre por Partido de la Revolución Mexicana (PRM), organizado en cuatro sectores: el militar, el obrero, el campesino y el sector medio. Cedillo se sabía excluido de ese poder central que, según su punto de vista, día con día invadía su territorio. La expropiación petrolera que decretó el presidente Lázaro Cárdenas fortaleció la cohesión a su alrededor de los diversos grupos políticos, particularmente de los jefes militares.
El presidente de México —afirma Ankerson— "decidió aprovechar la oportunidad de la ventaja política que le daba la expropiación petrolera y decidió eliminar a Cedillo del abanico de fuerzas de la política nacional".
Cárdenas buscó que Cedillo aceptara plegarse a las decisiones del poder ejecutivo y abandonara sus intenciones de promover una ruptura y una nueva insurrección; sin embargo, Cedillo prefirió jugar con los tiempos esperando el próximo proceso electoral de 1940 que, pensaba, aglutinaría a diversos sectores, grupos y dirigentes afectados por la política cardenista.
El presidente decidió obligar a Cedillo a definirse y evitar así que se convirtiera en el eje de un movimiento de oposición que podía crecer ante la cercanía de la renovación del Poder Ejecutivo.
El 17 de mayo, Cárdenas se trasladó a la ciudad de San Luis Potosí para "encarar" a Cedillo. Públicamente, en la capital potosina le exigió que entregara sus armas y abandonara cualquier pretensión de rebelión. Desde su hacienda de Palomas, Cedillo respondió con un llamado a la revuelta. Acompañado de 1 500 agraristas armados se dirigió a la sierra. Ordenó que dos de sus avionetas volaran sobre la ciudad de San Luis para lanzar cuatro bombas y cientos de copias del manifiesto en el que explicaba los motivos de su causa y el decreto del gobernador Hernández Netro que desconocía al gobierno central. La rebelión de Cedillo, cercada tanto en lo militar como en lo político, no tuvo resonancia mas allá del ámbito de Palomas. El gobernador de San Luis renunció a su cargo y su puesto fue ocupado por el presidente del Supremo Tribunal de Justicia del estado, licenciado Miguel Álvarez Acosta. Días después el senado declaró desaparecidos los poderes en el estado y nombró al general Genovevo Rivas Guillén gobernador provisional. Rivas Guillén, leal servidor de Cárdenas, había sido amigo de Cedillo e intentó en las semanas anteriores a la rebelión lograr un entendimiento que evitara un desenlace trágico. En las montañas del oriente del estado, cada vez con menos hombres, Cedillo se movía sigilosamente, esperando resistir hasta el año de 1940. Desde la sierra intentaría tener una presencia simbólica hasta que llegaran mejores tiempos que le permitieran retornar.
El 11 de enero de 1939 cayó herido de muerte; había sido traicionado: alguien delató su paradero a una partida del ejército federal. Este último capítulo de su vida pareció borrar los primeros, los que lo describen en la misma tierra de Zapata y de Villa. Desde meses antes de su muerte su poder había sido fracturado. Romana Falcón señala: "Las autoridades centrales purgaron inmediatamente de cedillistas al gobierno estatal. La acción se inició el mismo 18 [de mayo] y afectó hasta los carteros, pasando desde luego por la legislatura, los ayuntamientos, la burocracia, la policía, los militares y en general todo el personal político administrativo [...] Cárdenas intervino en la designación del nuevo personal".
Las nuevas demarcaciones del poder político en el estado estaban definidas. Comenzaba también un lento tránsito que iba a modificar los centros de gravedad de las tomas de decisiones fundamentales: del medio rural al medio urbano; de pequeños propietarios agrícolas, jornaleros, ejidatarios a sectores medios de la ciudad: profesionistas, comerciantes, pequeños y medianos industriales, estudiantes, amas de casa y obreros. Ese tránsito también era generacional y ocurría dentro de un proceso de centralización política y de institucionalización autoritaria. Gonzalo N. Santos ocupó el lugar dejado por Saturnino Cedillo y representó ese periodo de desplazamiento que exigía un nuevo lenguaje político.
