La alianza hispano-tlaxcalteca surgida en la etapa de conquista militar, así como la lealtad jurada al rey de España como suprema autoridad de Tlaxcala, fueron factores decisivos para que ésta tuviera una administración política y de gobierno privilegiada, en comparación con el resto del virreinato. La organización indígena tradicional fue respetada en gran medida, aunque se combinó con algunas formas de gobierno castellanas. Desde muy temprano se instituyó el cabildo como máxima autoridad, pero otorgándole el derecho de que quedara compuesto exclusivamente por indígenas tlaxcaltecas. También se creó el cargo de gobernador indio y el de gobernador español, aunque la autoridad de ambos era muy limitada; casi nada podían hacer sin la colaboración del cabildo, salvo ciertas excepciones. Ambas autoridades tuvieron como lugar de residencia dos bellos edificios en la plaza central de la recién fundada ciudad de Tlaxcala, los mismos que hoy en día siguen albergando a algunos poderes públicos de la entidad.
Como una gran prerrogativa, los tlaxcaltecas dependían directamente del rey, y a esta alta instancia de gobierno tenían derecho de apelar sin que mediara ninguna otra autoridad de la península ibérica ni de la colonia novohispana. Esto es, Tlaxcala era una "población realenga". Con base en las ordenanzas promulgadas por la Corona en 1545 se consolidó jurídicamente la organización político-administrativa y territorial de Tlaxcala, y, en lo sustancial, con esa misma estructura permaneció el resto del periodo virreinal, lo cual dio al pueblo tlaxcalteca una sólida cohesión, una prolongada permanencia y un alto grado de autonomía.
Todo el conjunto de pueblos y señoríos de la antigua Tlaxcallan quedaron unificados dentro de una entidad político-administrativa a la que se denominó Provincia de Tlaxcala, una "república de indios" gobernada por el cabildo de su ciudad capital. Ésta, que recibió el mismo nombre que el de la provincia en su conjunto, fue fundada en 1525 por disposición del papa Clemente VII en una planicie hasta entonces casi deshabitada, en la ribera izquierda del río Zahuapan, muy cerca de donde se encontraban las cabeceras de los cuatros principales señoríos indígenas. A diferencia de otras ciudades que comenzaban a surgir en la Nueva España, la de Tlaxcala no fue construida sobre los restos de un centro prehispánico.
Los límites territoriales de la provincia fueron mucho más definidos que lo acostumbrado en el mundo prehispánico para establecer fronteras, y también fueron un poco más amplios de los que Tlaxcala poseía en la época anterior. Sin embargo, la delimitación no fue lo suficientemente precisa como para evitar problemas. Durante todo el periodo colonial los linderos entre Tlaxcala y Puebla fueron objeto de constantes conflictos, ya que los poblanos acusaban a los tlaxcaltecas de aprovecharse de sus prerrogativas regias para expandir sus fronteras. El problema continuó hasta finales del siglo XIX, cuando por fin el gobierno federal estableció los límites precisos de la entidad.
El cabildo de Tlaxcala estaba conformado en igual número por miembros de los cuatro principales señoríos: Ocotelulco, Tizatlán, Quiahuiztlán y Tepeticpac; los tlahtoque o caciques de los mismos eran reconocidos como regidores vitalicios, y la gubernatura india tocaba de manera rotativa a cada una de estas cabeceras, primero por periodos de dos años, y a partir de 1591 de manera anual. El gobernador indio y los que ocupaban algunos otros cargos de carácter temporal eran seleccionados por medio de un cuerpo de electores compuesto por 220 personas, que por lo general eran los principales de los pueblos de indios. Los funcionarios de menor importancia, como alguaciles, mayordomos y recolectores de tributos, eran nombrados por el cabildo. Esta institución de gobierno, si bien era de origen hispano, vino a fortalecer la estructura política y social de los antiguos señoríos, al incorporar a los indios principales en cargos de similar importancia a los que ya tenían antes de la llegada de los españoles. De esta manera, las casas señoriales continuaron teniendo el control y la autoridad sobre tierras, trabajo y hombres de sus respectivos pueblos. En ello radicó sobre todo el carácter de excepción que tuvo Tlaxcala en relación con el resto de la Nueva España.
No obstante, esa estructura legal aparentemente armónica sufrió un proceso de descomposición desde el mismo siglo XVI. Algunos desajustes pudieron ser corregidos gracias a la sólida base jurídica en que descansaba el gobierno indígena; pero otros, al no poder ser frenados, produjeron cambios irremediables. Entre estos últimos, los más importantes se originaron por la paulatina pérdida del monopolio de la nobleza indígena sobre las tierras y sobre los puestos de gobierno ante el sobrado interés de españoles, de indios macehuales y luego de mestizos por incidir y participar en estas dos esferas fundamentales. Los matrimonios con indias nobles fueron una importante puerta de acceso al poder y a la propiedad de la tierra para quienes antes no lo tenían, al mismo tiempo que generaron cierto debilitamiento de las casas señoriales. Uno de los casos más sonados al respecto fue el del señorío de Ocotelulco, que a fines del sigo XVI fue legado por vía femenina a un hombre descendiente de la nobleza de Texcoco y ya no de Tlaxcala, y más tarde al yerno de éste, que además era mestizo. Este heredero fue Diego Muñoz Camargo hijo, el cual también llegó a ser, por ese conducto, gobernador de Tlaxcala.
El mismo efecto de descomposición sobre las casas señoriales tuvo la intensa mortandad de indios como consecuencia de las innumerables epidemias, ya que al generarse una notable pérdida en el valor y en el control de las tierras no trabajadas, muchos caciques decidieron rentarlas o venderlas a gente ajena a su estirpe, principalmente a los españoles, a pesar de las medidas que tomó el cabildo indígena para evitarlo.
Aun cuando la ley estipulaba que el gobernador indio debía ser elegido cada año por el cuerpo de electores, desde los inicios del siglo XVII varios fueron nombrados por el propio virrey, y no pocos permanecieron en el cargo por periodos muy prolongados, de hasta más de 20 años. Este tipo de intervención estuvo motivada por la necesidad de garantizar una mejor recolección de tributos, y por el deseo de frenar los casos de corrupción que se habían presentado entre las autoridades de la provincia, protagonizados principalmente por gobernadores indios. Sin embargo, esta medida virreinal no solucionó el problema, sino que, al contrario, en algunos casos lo empeoró, pues a la deshonestidad de ciertos gobernadores se sumó el enfrentamiento de éstos con el cabildo indígena.
Con el propósito de sanear la autoridad de Tlaxcala, el cabildo consiguió a principios de 1680 una real cédula que prohibía la reelección de los gobernadores indios por más de dos años seguidos, los sometía a juicio de residencia al final de su mandato y limitaba ese cargo a indígenas puros y principales, no mestizos. Fue un intento para que el gobernador indio volviera a representar los intereses de los naturales de Tlaxcala y dejara de ser un mero agente fiscal del gobierno virreinal, así como un socio favorito del gobernador español y de los más ambiciosos labradores hispanos de la provincia.
Otro esfuerzo de depuración de los linajes indígenas se dio en 1701, cuando nuevamente el cabildo consiguió una disposición real por medio de la cual sólo los indios que demostraran ser principales tendrían derecho al voto activo y pasivo en los altos cargos del gobierno provincial, además de que serían los únicos exentos de tributos. Sin embargo, para esas fechas, amén de que los descendientes de los antiguos señores ya eran muy numerosos, resultaba difícil tener y comprobar pureza de sangre. Esta situación se complicaba por el hecho de que la ciudad de Tlaxcala como tal, aunque era la sede de los poderes, no poseía una nobleza propia, pues estaba gobernada por un cabildo compuesto por miembros procedentes de los antiguos señoríos, cuya territorialidad no abarcaba a esta ciudad de fundación colonial. El requerimiento administrativo de que ahí vivieran los indios principales que ocupaban puestos públicos derivó con el tiempo en la costumbre de que buena parte de la nobleza indígena residiera precisamente en la capital, lo cual provocó cierto desarraigo de las casas señoriales.
La paulatina concentración de la nobleza en la ciudad de Tlaxcala, las diversas crisis de autoridad por las que pasaron tanto el cabildo como la gubernatura india, además de la reorganización que se presentó en algunos pueblos a raíz de la secularización de las parroquias eclesiásticas (asunto que se verá más adelante), originaron que muchos pueblos reafirmaran su poder local y que más de uno intentara su autonomía frente al gobierno central. Este fenómeno se ligaba al hecho de que la legislación virreinal concedía la categoría de pueblo a toda localidad que reuniera un mínimo de 30 tributarios o familias, con lo cual tenía derecho a terrenos de comunidad y a elegir a sus propias autoridades, incluyendo un alcalde; es decir, podía "formar república". De ahí que muchas de esas localidades, en especial durante el siglo XVIII, cuando hubo un incremento demográfico, buscaran convertirse oficialmente en pueblos para obtener cierta autonomía política y económica. A pesar de que no se rompieron del todo los lazos de dependencia que había entre los pueblos de Tlaxcala y el cabildo de la ciudad, sí se mermaron, y en algunas ocasiones de manera considerable. Esto explica, en parte, por qué durante el siglo XIX y aun durante el fuerte centralismo porfirista varios pueblos tlaxcaltecas se enfrentaron a la autoridad de la capital, presidida entonces por un gobernador republicano.
Un ejemplo de este proceso fue lo que pasó con el pueblo de Huamantla, que en dos ocasiones intentó separarse junto con sus barrios y pueblos sujetos, esto es, el partido completo, de la jurisdicción gubernativa de la ciudad de Tlaxcala, pero sin perder por ello los privilegios de que gozaba la provincia en su conjunto. Con ese objetivo, la oficialidad de Huamantla, apoyada por los labradores españoles más poderosos y algunos indios macehuales, emprendió ante la autoridad virreinal una gestión a mediados del siglo XVII y otra cien años después. En ambas fracasaron los separatistas, a pesar de que ofrecían dar a la Corona una fuerte suma de dinero si su petición resultaba favorable. Huamantla había logrado un importante desarrollo debido a su floreciente actividad agrícola y ganadera, además de estar penetrada por un creciente número de hacendados españoles que miraba más hacia Puebla que hacia la indígena ciudad de Tlaxcala. De ahí que desearan convertirse en un corregimiento y elevar al pueblo de Huamantla a la categoría de villa con cabildo propio, compuesto por españoles, claro está. El cabildo de Tlaxcala no estaba dispuesto a permitir la desintegración de la provincia, ya que con certeza detrás de Huamantla los otros partidos en que estaba dividida dicha provincia seguirían el mismo ejemplo. Para entonces los partidos eran: Apizaco, Chiautempan, Huamantla, Ixtacuixtla, Nativitas, Tlaxcala y Tlaxco. El cabildo tampoco podía compartir los privilegios otorgados a la ciudad de Tlaxcala con una población que estaría fuera de su tutela, y que una vez autónoma probablemente sería anexada a Puebla. Ceder a la petición de Huamantla hubiera significado un debilitamiento del poder del cabildo indígena frente a la presencia española en Tlaxcala, una provincia orgullosamente india. También estaban implicados en esta pugna problemas de tributos y repartimientos de fuerza de trabajo indígena, como se verá más adelante.
Si bien el centralismo del cabildo indígena de la ciudad de Tlaxcala, concedido por el propio rey de España, fue muy útil para preservar la unidad y los privilegios de la provincia, también fue motivo de un número creciente de conflictos, en particular durante la última etapa del periodo colonial, cuando la sociedad tlaxcalteca ya estaba conformada por una gran cantidad de mestizos, criollos y españoles, que no se encontraba tan dispuesta a depender de un gobierno indio. Las leyes en que se basaba la autoridad del cabildo habían sido elaboradas en el siglo XVI para una población exclusivamente indígena que mantenía gran parte de su estructura social, pero dos siglos después no era fácil aplicarlas de igual manera, ya que las circunstancias habían cambiado. Por esta razón, y para evitar que el cabildo concentrara toda la fuerza, muchas veces la autoridad virreinal procuró que algunos asuntos pasaran de hecho a la jurisdicción del gobernador español. El cabildo toleró ciertos casos, pero otros no, pues legalmente seguía conservando todas sus prerrogativas. No fueron pocos los pleitos que se dieron entre el cabildo y la autoridad española, en especial cuando ésta se entrometía en el nombramiento y reelección de gobernadores indios o cuando alteraba la rotación de las cuatro principales cabeceras en su derecho a ocupar ese puesto, para favorecer a su clientela.
Una de las pruebas de fuego más importantes por las que pasó el cabildo indígena, en la cual se demostró su enorme poder y, en general, el valor de los privilegios autonómicos que poseía Tlaxcala, sucedió a finales del siglo XVIII. Como parte de las célebres "reformas borbónicas", en diciembre de 1786 la Corona ordenó reorganizar en intendencias la división político-administrativa de la Nueva España. Entonces se dispuso que la provincia de Tlaxcala pasara a formar parte de la intendencia de Puebla, con lo cual aquélla corría el riesgo de que se modificaran su estructura de gobierno y sus privilegios. De inmediato el cabildo indígena, esta vez contando con el total apoyo del gobernador español de la provincia, pidió al monarca que se anulara tal disposición, pues contrariaba las propias ordenanzas regias que habían concedido a Tlaxcala una categoría especial por más de 200 años. Aunque llegaron a aceptar que se les organizara como una intendencia, pusieron como condición que Tlaxcala fuera la capital de la misma y que Puebla quedara bajo su control, formando uno de sus partidos internos. Ante la rotunda negativa del cabildo poblano a aceptar tal proposición, surgió el proyecto de crear dos intendencias separadas, pues a todas luces ninguna de las dos provincias parecía estar dispuesta a quedar sujeta a la otra.
A Tlaxcala le sobraban argumentos históricos y legales para defender su autonomía y sus privilegios, y por ellos luchó con vehemencia. La batalla involucró y enfrentó intereses de indios y españoles, de tlaxcaltecas y poblanos, de autoridades virreinales y metropolitanas, actitudes tradicionalistas y reformistas. Por fin, después de haber estado parcialmente sujeta a Puebla entre 1787 y 1793, el rey ordenó mediante varios decretos que, tomando en cuenta los valiosos servicios prestados a la Corona, "La Muy Noble, Insigne y Siempre Leal" ciudad de Tlaxcala no formaría parte ni quedaría en nada sujeta a la intendencia de Puebla, con lo que permanecían a salvo sus prerrogativas de elegir a sus propias autoridades y dependía sólo y en forma directa de la autoridad virreinal. Este contundente triunfo, que colocaba a Tlaxcala como una clara excepción entre todas las provincias de la Nueva España convertidas entonces en intendencias, mostraba el evidente respeto y aprecio que la Corona tenía hacia Tlaxcala, así como el deseo de honrar los compromisos adquiridos para con ella.
