El tema de la población indígena en el norte de la Nueva España fue recurrente en las crónicas y relaciones de conquistadores, frailes y funcionarios coloniales, las cuales reflejan la preeminencia de los cazcanes sobre otros grupos étnicos con los que se toparon los españoles.
La conquista y colonización española del norte logró traspasar los pueblos de la región cazcana —Juchipila, Nochistlán, Tlaltenango, Cuitlán, Hueli, Colotlán, Teocaltiche, El Teul, el Mixtón, Jalpa y Apozol, entre los más importantes—, para luego adentrarse al territorio de los zacatecos o "cabezas negras", y de los guachichiles o "cabezas coloradas". Sin embargo, los primeros asentamientos españoles de la Nueva Galicia estuvieron rodeados de pueblos indígenas, cuya densidad demográfica fue particularmente notoria en sitios como Itacotlán, la Barranca, Acatique, Coyna, Acatlán, Tonalá, Taximulco, Cuitzeo, Zapotlán, Ameca e Iztlán.
La conquista del norte de la Nueva España no fue una empresa fácil; al contrario, se vio seriamente obstaculizada por la insumisión y rebeldía de los nativos a las nuevas autoridades españolas, tanto civiles como eclesiásticas. Por su tendencia a escapar a la menor oportunidad, la aprehensión de muchos naturales dispersos por las montañas no garantizó su permanencia en los centros de trabajo establecidos para favorecer a las familias españolas que habían llegado a ocupar un territorio ajeno, como tampoco contribuyó la labor de los indígenas ya domesticados por los conquistadores para someterlos en arraigo.
El deseo de los naturales por librarse de la opresión extranjera y restablecer sus tradiciones antiguas se acentuó con la participación de "hechiceros" provenientes de regiones que aún no habían sido sometidas, como las del norte de las serranías de Tepeque y Zacatecas. Estos "hechiceros" propagaron por los pueblos de Cuitlán, Hueli, Colotlán, Tlaltenango, Juchipila y otros más la consigna divina de aniquilar a los españoles, para lo cual era esencial la participación de todos los indios, quienes a cambio recuperarían su antiguo sistema de vida y alcanzarían la inmortalidad. Este mensaje de fuertes connotaciones culturales prehispánicas y anticolonialistas motivó a los naturales a lanzar un plan de ataque por todo el occidente del país.
Así, Tenamaxtle, señor de los cazcanes, se convirtió en cabeza de la más grande insurrección virreinal en la Nueva España, en territorio de la Nueva Galicia y, con mayor precisión, en tierras de los asentamientos cazcanes que hoy pertenecen al estado de Zacatecas. El movimiento de resistencia tuvo como puntos de partida el valle de Tlaltenango, la sierra de Nayarit y las regiones de Juchipila, Nochistlán y Teocaltiche. Tenamaxtle fue secundado, en sus respectivas demarcaciones, por caciques como Xiutleque, jefe de gran prestigio; Petacal, señor de Jalpa; y Tenquital, de Tlaltenango. El plan indígena pretendía atraer a los españoles de otros lugares para luego acabar con ellos, propagar la rebelión sin límite de fronteras, traspasando incluso Jalisco y Michoacán, mientras los caciques locales atacaban a los españoles del lugar.
El alcalde de Guadalajara encabezó el contraataque español, sin lograr que el movimiento indígena dejara de causar daños materiales en propiedades hispanas. Más aún, el mismo gobernador de Nueva Galicia, Cristóbal de Oñate —quien tomó el ataque español bajo su mando—, tuvo también que retirarse ante la tenaz defensa de los indígenas atrincherados en el peñol de Nochistlán, en 1541. La derrota y muerte de Pedro de Alvarado, catalogado hasta entonces de invencible y verdugo de los rebeldes, aumentó la fuerza de la insurrección en la región; con nuevo ánimo los indígenas sitiaron y volvieron itinerante a Guadalajara, capital de la Nueva Galicia, que pasó de Nochistlán a Tonalá, a Tlacotán y finalmente al valle de Atamajac, donde actualmente se encuentra.
Fue tal la tenacidad de los sublevados que el mismo virrey Antonio de Mendoza se vio forzado a enfrentarlos personalmente con un ejército numeroso y multitud de indígenas aliados, porque la insurrección amenazaba con extenderse al centro y sur de Nueva España. Con avances tortuosos, Mendoza vencería en Nochistlán y Juchipila, logrando su más dramático triunfo en la batalla del Mixtón, considerado sitio inexpugnable y vértice de los deseos cazcanes de acabar con el invasor extranjero y restaurar las tradiciones ancestrales. Finalmente el virrey venció, mas no pudo aprehender a todos los insurrectos, porque muchos indígenas prefirieron la muerte y se lanzaron al precipicio, sin que después se supiera casi nada de los principales caciques.
Con algunos de los indígenas aprehendidos se fundó la villa de Juchipila; otros fueron remitidos a las regiones mineras o distribuidos en poblados al amparo de las recién fundadas iglesias, pero aun así los españoles padecieron por muchos años asaltos e incendios a sus haciendas. La lucha entre las dos culturas subsistió, e incluso indios sometidos resistieron la conquista, bien evitando a sus predicadores, huyendo a lugares distantes del adoctrinamiento o disfrazando en la nueva sociedad, en secreto, sus antiguas prácticas culturales.
La derrota del Mixtón no destruyó la resistencia indígena. Colindante con la región cazcana se localizaba el territorio llamado chichimeca por los españoles, donde se forjaron guerreros indígenas bravos y diestros en guerrillas, que protagonizaron durante el periodo de 1550 a 1590 el enfrentamiento militar más largo en el septentrión novohispano contra la ocupación española de sus tierras, afectadas por el descubrimiento de las minas de plata de la serranía de Zacatecas en 1546, oponiendo una tenaz resistencia a los conquistadores.
El virrey Luis de Velasco intentó resolver la guerra chichimeca mediante exploraciones organizadas, el establecimiento de poblados defensivos, la protección de caminos argentíferos y concediendo privilegios a los aliados caciques otomíes. Sin embargo, la hostilidad de los chichimecas y su persistente amenaza en los parajes de Cuicillo, donde se unían los caminos de México y Michoacán, y de Saín, camino de Guadalajara y Tlaltenango, motivó las represalias del alcalde mayor de Zacatecas, Sancho de Cañego, y de Baltasar Temiño de Bañuelos. Los continuos ataques y daños a propiedades de los españoles habían semiparalizado la actividad minera y comercial; además, ante la falta de abasto, los precios de las mercancías se elevaron considerablemente. Los chichimecas —zacatecos y guachichiles— lograron aliarse con los tepehuanes, hacia el oeste de Zacatecas, y con los cazcanes, hacia el sur, con el objetivo de destruir los campamentos españoles, pero fueron vencidos en su refugio volcánico de Malpaís por Pedro de Ahumada de Sámano, quien pacificó momentáneamente la región.
Las indecisiones políticas del gobierno virreinal ante el problema chichimeca y la urgencia de brindar protección a los caminos de la plata desembocaron en una sangrienta guerra que se prolongaría hasta fines del siglo XVI y en la esclavización de los enemigos capturados. Los españoles no lograron rechazar —ni aun duplicando sus fuerzas militares— los ataques de los indios, quienes a sus habilidades guerrilleras habían sumado la destreza como jinetes.
A diferencia de sus antecesores, el virrey Alonso Manrique de Zúñiga favoreció el diálogo con los insurrectos y la redistribución de la población como medios para solucionar los conflictos, así como la eliminación de presidios y la reducción de la milicia. A estas iniciativas les dio continuidad su sucesor, Luis de Velasco hijo (1590-1595), quien además optó por lograr la paz mediante la persuasión, la conversión religiosa y la colonización defensiva.
Aunque durante el gobierno de Velasco II hubo rebeliones esporádicas en las montañas occidentales de la Nueva Vizcaya, el proceso de pacificación que se había emprendido fue reforzado por un programa antiesclavista, por los asentamientos de tlaxcaltecas en el norte y el adoctrinamiento a cargo de franciscanos y jesuitas en asentamientos chichimecas; iniciativas que continuaría el nuevo virrey Gaspar de Zúñiga y Acevedo, conde de Monterrey (1595-1603).
