En medio de profundas disensiones nacionales, agravadas por la amenaza de una guerra contra los Estados Unidos, el gobierno de Esparza reprobó un plan monarquista de Paredes y Arrillaga y demandó, aunque infructuosamente, la obediencia a los principios republicanos. La situación de México era terrible; la crisis interna se agudizaba día con día. Estaba el problema de la separación de Yucatán; las incursiones de los indios bárbaros, azuzados por los estadunidenses, en los estados norteños y la ocupación del territorio nacional. Por si fuera poco, el erario estaba exhausto. Para sortear la crisis, Zacatecas proponía restablecer el gobierno republicano, representativo y popular así como las milicias cívicas para defender el territorio.
El plan monarquista de Paredes fracasó por el triunfo de un nuevo golpe militar (4 de agosto de 1846), asestado por Mariano Salas y Gómez Farías para convocar a un Congreso Nacional de acuerdo con la Constitución de 1824. La mayoría de los departamentos se sumaron al plan —Zacatecas entre ellos—; comenzó la sustitución de las instituciones creadas durante el centralismo por las federales, al tiempo que el país se preparaba para la guerra organizando contingentes militares que carecían de provisiones suficientes para ganar en un enfrentamiento.
Con las tropas estadunidenses dentro del territorio, a principios de 1847 se discutía la reorganización del país, sobre todo en el ámbito militar. Nuevamente surgieron divergencias entre el gobierno nacional y el estatal; éste se oponía a que sus fuerzas salieran del territorio zacatecano porque quedaría indefenso y la economía se paralizaría, aunque finalmente accedió a la salida de 200 hombres a San Luis Potosí para combatir a los estadunidenses. Esta falta de coordinación entre las fuerzas militares del país se sumó a la escasez de provisiones y a la superioridad del ejército estadunidense, lo cual traería consecuencias desastrosas a México.
Durante los primeros meses de 1847, mientras continuaban los desórdenes políticos en la capital del país, los estadunidenses avanzaban; en mayo ya tenían ocupada Chihuahua y amenazaban avanzar sobre Durango. Las sucesivas derrotas del ejército mexicano obligaron a los estados de Jalisco, México, Querétaro, Zacatecas, Aguascalientes, Guanajuato, San Luis Potosí, Michoacán y Tamaulipas a formar una coalición para la defensa de México y de sus instituciones federales; de ella saldría el ejército que combatiría primero a los invasores, luego a los conservadores y finalmente a las tropas imperiales francesas.
Entre el 14 y el 17 de julio, el ejército invasor llegó a Mazapil, al norte de Zacatecas; consciente de sus limitaciones militares, el ayuntamiento de esta localidad decidió negociar y exigir respeto a la población para evitar un enfrentamiento. Los daños materiales que sufrió Mazapil se redujeron a recibir un pago injusto por la venta de provisiones a las tropas estadunidenses. Mientras tanto, Luis de la Rosa, diputado por el estado al Congreso Nacional, realizaba gestiones para que los Tratados de Paz de Guadalupe Hidalgo fueran aprobados luego de una rigurosa reflexión sobre su contenido e implicaciones.
Concluida la guerra con los Estados Unidos, la participación de Zacatecas en los asuntos nacionales disminuyó notablemente, pues había que afrontar problemas internos, entre ellos las continuas incursiones de los indios bárbaros, principalmente comanches y cahiguas, que asolaban poblaciones enteras, particularmente durante el invierno. Todavía a inicios de 1853, el comandante militar señalaba que las rebeliones contra el gobierno eran un asunto menor en comparación con los ataques de los indios.
