VII. INTERACCIONES ENTRE EL VIRUS Y EL ORGANISMO HOSPEDERO

DESDE el punto de vista biol�gico, los virus pueden ser considerados como par�sitos cuya supervivencia depende a su vez de la supervivencia de la especie hospedera. Por lo tanto, es desventajoso para un tipo de virus exterminar o afectar seriamente la capacidad reproductiva del hospedero.

Las infecciones virales agudas en animales superiores son por analog�a equivalentes a las curvas de crecimiento caracter�sticas de los fagos bacterianos en un solo paso. Sin embargo, las infecciones virales agudas son cuesti�n de d�as en lugar de minutos. En las infecciones agudas se produce progenie viral y las c�lulas infectadas mueren. Conforme progresa la infecci�n aparecen los signos y s�ntomas asociados, mismos que hacen evidente la infecci�n viral que previamente se ha estado desarrollando en forma silenciosa durante varios d�as. El cuadro cl�nico compuesto por los signos y s�ntomas propios de la enfermedad, asociado a las pruebas de laboratorio que incluyen procedimientos para aislar y titular el virus involucrado, as� como la detecci�n de ant�genos virales espec�ficos, permiten establecer el diagn�stico de la infecci�n viral. Probablemente en estas infecciones el interfer�n tiene un papel importante en la limitaci�n de la diseminaci�n de la infecci�n. La recuperaci�n del organismo afectado es auxiliada por la destrucci�n de las c�lulas infectadas, misma que es llevada a cabo por las c�lulas T citot�xicas. Poco despu�s de que se ha establecido la infecci�n viral aparecen c�lulas asesinas no espec�ficas, las cuales participan tambi�n en la destrucci�n de las c�lulas infectadas. Al final del proceso infeccioso, las part�culas virales libres son eliminadas por la acci�n de los anticuerpos espec�ficos y los macr�fagos. En todas las infecciones virales ocurren ciclos de multiplicaci�n viral durante el llamado periodo de incubaci�n, que se caracteriza por ser asintom�tico.

Todo organismo multicelular consiste de varios tipos de c�lulas diferenciadas organizadas en tejidos que a su vez forman �rganos y sistemas. Los virus infectan y se multiplican en �rganos y tejidos espec�ficos. Las manifestaciones de la enfermedad viral son resultado de las propiedades combinadas del virus y el hospedero.

Las infecciones virales m�s frecuentes son aquellas que se desarrollan en forma asintom�tica. Estas infecciones solamente pueden ser detectadas por medio de ex�menes de laboratorio. Algunos virus causan infecciones silenciosas en el hospedero debido a que logran establecer un equilibrio favorable con dicho hospedero. El ejemplo cl�sico de infecci�n viral silenciosa est� dado por el virus de la poliomielitis, que en m�s de 90% de los casos produce infecciones asintom�ticas.

Las infecciones virales cr�nicas se caracterizan por una continua producci�n de part�culas virales y por la fluctuaci�n en la magnitud y gravedad de los signos y s�ntomas asociados con la infecci�n. Al parecer, estas infecciones pueden alterar el sistema inmune de manera que �ste se vuelve incapaz de impedir la continua multiplicaci�n del virus. El interfer�n debe ser producido en el sitio, momento y concentraci�n adecuados para que pueda inhibir la infecci�n viral; tal vez algunos virus son capaces de alterar estas condiciones y as� obstaculizan la capacidad antiviral del interfer�n.

Por ejemplo, el virus de la hepatitis B, que produce la llamada hepatitis del suero, induce con frecuencia un periodo de infecci�n aguda seguido por una infecci�n cr�nica que puede durar —con fluctuaciones— por el resto de la vida del individuo afectado. En este padecimiento existen fuertes cantidades de anticuerpos circulantes espec�ficos contra el virus, la precipitaci�n de los complejos ant�geno-anticuerpo resultantes puede causar la llamada enfermedad por complejos inmunes. Por lo tanto, los s�ntomas en este padecimiento cr�nico derivan tambi�n de las proporciones relativas de ant�geno viral y anticuerpos contra el mismo.

El caso m�s estudiado de infecciones virales persistentes o latentes en humanos est� dado por los herpesvirus. La persistencia de la infecci�n es consecuencia de un equilibrio entre las propiedades del virus y los mecanismos de defensa del hospedero. La ruptura de este equilibrio ocasiona la reactivaci�n del virus y la reaparici�n del estado agudo de la enfermedad; esta situaci�n ocurre con frecuencia en el caso de pacientes que padecen enfermedades no virales de tipo cr�nico, mismas que ocasionan una depresi�n del sistema inmune.

La reactivaci�n natural de una infecci�n latente ha sido bien documentada en el caso del Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y del virus de la varicela. Por ejemplo, el HSV-1 produce infecciones agudas que se caracterizan por la aparici�n de ampllas labiales en las comisuras de la boca (los llamados "fuegos") y fiebre de baja intensidad. Sin embargo, el virus puede emigrar hacia los ganglios localizados en las ra�ces dorsales de los nervios espinales o craneales que inervan la regi�n donde se inici� la infecci�n. El virus puede permanecer latente en estos ganglios nerviosos hasta que factores tan diversos como insolaci�n, tensi�n emocional o la menstruaci�n lo reactivan por medio de mecanismos desconocidos, de manera que el virus desciende por los nervios sensoriales y hace erupci�n en forma de una infecci�n aguda que se manifiesta en la piel localizada en el extremo terminal del nervio afectado. Se sabe que la infecci�n prsistente por HSV-1 es mantenida en presencia de grandes cantidades de anticuerpos espec�ficos contra el virus y una respuesta T celular, posiblemente el equilibrio de estos factores contribuye a mantener el estado de latencia.

Existe un grupo especial de virus denominados virus lentos o lentivirus, los cuales est�n asociados con diferentes padecimientos cr�nicos que afectan el aparato respiratorio, las articulaciones y los sistemas nervioso, inmune y hematopoy�tico (productor de c�lulas sangu�neas) de humanos y animales. La evoluci�n de estas enfermedades es insidiosa, o sea, progresan en forma irregular a lo largo de un gran periodo de tiempo. Enfermedades como la de Alzheimer (un tipo de demencia senil) y la esclerosis m�ltiple (una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso) han sido asociadas con la presencia de lentivirus, pero todav�a est� por demostrarse la relaci�n causal directa entre los lentivirus y estas enfermedades. Sin embargo, se ha demostrado que un tipo especial de neumon�a y meningoencefalitis que afecta a cabras y borregos es causado por un lentivirus denominado visna-maedi virus, el cual pertenece a una subfamilia de los retrovirus. Por otra parte, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV o VIH), que est� implicado en el desarrollo del s�ndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es un retrovirus emparentado con el visna-maedi virus y, por lo tanto, pertence al grupo de los lentivirus.

En los a�os sesenta, Carlton Gajdusek inici� el estudio de una rara enfermedad llamada kuru, la cual es com�n en la tribu for� que habita en las monta�as de Nueva Guinea. El kuru es una enfermedad degenerativa del cerebro y es particularmente com�n entre los ni�os y las mujeres de la tribu. Debido a su distribuci�n familiar, por alg�n tiempo se pens� que el kuru era de origen cong�nito. Sin embargo, Gajdusek demostr� que el kuru pod�a ser transmitido a otros primates, particularmente a los chimpanc�s, y por lo tanto se trata de una enfermedad infecciosa. El kuru es transmitido entre los miembros de la tribu for� por medio de un canibalismo ritual que consiste en comer el cerebro de los parientes reci�n fallecidos, generalmente las mujeres y ni�os de la tribu son los practicantes de este canibalismo ritual. El descubrimiento del origen del kuru constituye un interesante ejemplo de una contribuci�n de la antropolog�a al campo de la epidemiolog�a.

La Enfermedad de Creutzfeld-Jakob (ECJ) es una encefalopat�a muy similar al kuru, pero tiene una distribuci�n mundial aunque su ocurrencia es muy rara. Tanto el kuru como la ECJ son muy similares a una enfermedad del ganado lanar conocida como scrapie y que se caracteriza por el hecho de que los animales afectados tienden a tallarse o rascarse contra cualquier objeto. Inicialmente, estas enfermedades fueron atribuidas a un agente infeccioso con las caracter�sticas de un virus lento, pero hace poco se demostr� que el agente causal del scrapie no puede ser inactivado por medio del tratamiento con agentes que normalmente inactivan a los virus. Tampoco se ha podido detectar la presencia de �cido nucleico en el agente causal del scrapie que parece ser de naturaleza exclusivamente proteica. Por estas razones, Stanley Pruisner, descubridor del agente causal del scrapie, ha propuesto el t�rmino pri�n para denominar provisionalmente al agente causal del scrapie, cuyas caracter�sticas fisicoqu�micas son muy similares a las de los agentes causales del kuru y de la ECJ. Este hallazgo es potenciaImente de enorme importancia, ya que ser�a el primer caso conocido en que la informaci�n gen�tica necesaria para la replicaci�n de un agente infeccioso no est� contenida directamente en un �cido nucleico sino en una proteina.

Originalmente fueron propuestas dos hip�tesis para explicar la replicaci�n de los priones. La primera consiste en la activaci�n de la transcripci�n de un supuesto gene celular que codifica la prote�na del pri�n. La segunda consistir�a en la supuesta traducci�n inversa", en la cual una prote�na (en este caso la del pri�n) es capaz de dirigir su propia s�ntesis. Sin embargo, hasta el momento no existe evidencia directa en apoyo de estos mecanismos.

Posteriormente, Brunori y Talbot propusieron un tercer mecanismo para explicar la replicaci�n de los priones sin contradecir los postulados fundamentales de la biolog�a molecular. La evidencia disponible indica que los priones est�n constituidos por una prote�na denominada PrP, cuyo peso molecular var�a de 27 000 a 30 000 daltones. Brunori y Talbot propusieron que la PrP podr�a comportarse como una enzima proteol�tica (capaz de digerir prote�nas), de manera que la replicaci�n de la PrP es consecuencia del ataque proteol�tico de la propia PrP sobre una hipot�tica prote�na precursora denominada pre-PrP, la cual deber�a estar presente en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro, donde desempe�a una funci�n normal. Esta replicaci�n proteol�tica ser�a similar a otros casos bien conocidos en los cuales una enzima proteol�tica (como la enzima digestiva pepsina) act�a sobre un precursor (como el pepsin�geno) digiriendo una porci�n del precursor y produciendo as� una nueva mol�cula con actividad proteol�tica.

La hip�tesis de Brunori y Talbot, se�ala que en las c�lulas normales debe detectarse la presencia de un gene (y su respectivo ARN mensajero) que codifica una prote�na muy similar a la PrP. A finales de la d�cada de los ochenta, investigadores norteamericanos confirmaron la existencia en las c�lulas normales de un gene (denominado Prn-p) que codifica a la prote�na del pri�n (PrP). Tambi�n se pudo establecer que la PrP normal es una prote�na que se ubica en la membrana de las c�lulas nerviosas y participa en el transporte de iones a trav�s de dicha membrana. Por otra parte, estudios bioqu�micos permitieron establecer que la PrP anormal presente en los cerebros de animales infectados con scrapie (Prp^sc), difiere de la PrP normal (PrP^c) en que es menos soluble y muy resistente a la acci�n de enzimas proteol�ticas. No existe evidencia alguna de que la diferencia entre PrP^c y PrP^sc se deba a una modificaci�n en la composici�n qu�mica de esta �ltima, por esta raz�n, varios investigadores han sugerido que la diferencia entre PrP^c y PrP^SC es consecuencia de un sutil cambio en la conformaci�n espacial de PrP^sc.

Con base en las observaciones arriba mencionadas y en otros datos bioqu�micos que demostraron que la prote�na PrP^c consta de una sola cadena polipept�dica y, por lo tanto, que su estructura espacial no est� sujeta a finos cambios regulatorios como es el caso de las prote�nas oligom�ricas (prote�nas que con tan de m�s de una cadena polipept�dica), propuse en 1992 que la replicaci�n de PrPsc es un proceso similar a la cristalizaci�n. En este proceso la Prpsc infecciosa act�a como una "semilla" o "n�cleo" de cristalizaci�n que facilita la tansformaci�n de la prote�na normal PrP^c en la forma patog�nica y anormal PrP^sc. Hasta la fecha, no se conocen los mecanismos que regulan los procesos de cristalizaci�n en general. Sin embargo, es un hecho bien establecido que los qu�micos cristal�grafos utilizan peque�os cristales como "semillas" o "n�cleos" que permiten y aceleran la formaci�n de cristales a partir de soluciones supersaturadas de diversas mol�culas.

La hip�tesis de Aranda Anzaldo predijo que ser�a posible replicar la PrP^sc infecciosa en condiciones in vitro y en ausencia de c�lulas, por medio de la incubaci�n de la PrP^c normal en presencia de una cierta cantidad de PrP^sc. Dicha incubaci�n dar�a como resultado la conversi�n de PrP^c normal a la forma PrP^sc que es menos soluble y muy resistente a las enzimas proteol�ticas. A finales de 1994, investigadores norteamericanos reportaron la formaci�n de PrP^sc a partir de PrP^c incubado in vitro (en ausencia de c�lulas) en presencia de Prpsc que actu� como "semilla o n�cleo" para facilitar dicha transformaci�n, confirmando as� la hip�tesis arriba mencionada.

Sin embargo, todav�a permanecen muchas inc�gnitas en relaci�n con los priones y lo mejor es permanecer abiertos a futuras sorpresas; recordemos que los dogmas, incluso los de tipo cient�fico como el llamado "dogma central de la biolog�a molecular" representan declaraciones de tipo universal generalmente basadas en una l�gica simplista y una limitada experiencia, por lo cual tarde o temprano dichos dogmas deben sucumbir ante el avance de las ideas y el conocimiento.

Una de las rutas m�s comunes de transmisi�n viral es la v�a respiratoria, que es utilizada no s�lo por los virus que producen padecimientos respiratorios sino tambi�n por virus que causan infecciones generalizadas como el sarampi�n y la viruela. El virus, una vez multiplicado, puede infectar otras c�lulas o escapar del tracto respiratorio en el aerosol expulsado por medio de la tos, el estornudo o el acto de hablar. Estos aerosoles son inhalados por otros individuos en forma de gotitas infecciosas. Las gotas muy grandes (>10 mm) tienden a caer al suelo; las muy peque�as (<0.3m m) se secan con gran facilidad, lo que resulta en una r�pida inactivaci�n de las part�culas virales. Por lo tanto, son las gotas de tama�o intermedio las responsables de transmitir la infecci�n viral. Por ejemplo, las vellosidades nasales se encargan de remover las part�culas a�reas m�s grandes y solamente las gotas de un tama�o muy particular tienen la capacidad de penetrar esta barrera. En principio, el aumento de las secreciones pulmonares, nasales y bucales asociado con ciertas infecciones respiratorias, favorece la diseminaci�n de los virus a otros sujetos susceptibles. Sin embargo, existen otros factores de tipo ambiental y climatol�gico que intervienen en la diseminaci�n de la infecci�n viral. En el caso de la influenza, que es una infecci�n viral particularmente com�n en los meses de invierno, es posible invocar factores ambientales como la temperatura y la humedad, al igual que factores sociales como el hacinamiento en condiciones de ventilaci�n limitada, que favorecen la diseminaci�n de esta infecci�n.

La transmisi�n del virus por la v�a oral-fecal es caracter�stica de los enterovirus y ciertos picornavirus, como el virus de la hepatitis A. Todos estos virus infectan al hospedero despu�s de que han sido ingeridos. La diseminaci�n de estos virus es favorecida en condiciones deficientes de sanidad p�blica e higiene personal. Al mejorar la sanidad p�blica y ambiental se reduce la incidencia y diseminaci�n de las infecciones por enterovirus. Sin embargo, el exceso en sanidad p�blica e higiene personal genera situaciones parad�jicas. Por ejemplo, el virus de la poliomielitis produce generalmente infecciones digestivas asintom�ticas en los ni�os, pero al incrementarse las condiciones sanitarias ocurre un desplazamiento en la distribuci�n por edades de esta infecci�n viral, la cual, cuando es contra�da en la adolescencia, tiene un curso m�s grave y severo que se manifiesta como poliomielitis paral�tica, misma que ocurre muy rara vez entre los individuos infectados a una edad temprana.

Algunos virus son transmitidos por la v�a urinaria o genital. Particularmente son de gran importancia m�dica aquellos virus que pueden ser transmitidos por contacto sexual. El Herpes simplex tipo 2 se transmite casi siempre por contacto sexual y ha sido asociado circunstancialmente con el desarrollo de c�ncer del c�rvix uterino. En la actualidad, la infecci�n por Herpes simplex tipo 2 constituye la enfermedad ven�rea m�s com�n en los pa�ses desarrollados. Por otra parte, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es transmitido principalmente por medio del contacto sexual, quiz� a trav�s de abrasiones en la piel y en membranas mucosas.

Cuando un virus es transmitido de la madre a la progenie a trav�s de la placenta, se dice que la transmisi�n ocurre en forma vertical, en contraste con la transmisi�n horizontal, que ocurre entre individuos. Algunos virus que generalmente causan infecciones leves, como el virus de la rubeola, pueden causar deformaciones cong�nitas en el feto si �ste es infectado durante los primeros tres meses de desarrollo embrionario.

Algunos virus son transmitidos por medio de un organismo vector; generalmente artr�podos como los mosquitos, los cuales inoculan el virus en individuos susceptibles. El virus puede multiplicarse en el propio vector o ser transmitido en forma pasiva, o sea, el virus no se multiica mientras es acarreado por el organismo vector.