VII. INTERACCIONES ENTRE EL VIRUS Y EL ORGANISMO HOSPEDERO

DESDE el punto de vista biológico, los virus pueden ser considerados como parásitos cuya supervivencia depende a su vez de la supervivencia de la especie hospedera. Por lo tanto, es desventajoso para un tipo de virus exterminar o afectar seriamente la capacidad reproductiva del hospedero.

Las infecciones virales agudas en animales superiores son por analogía equivalentes a las curvas de crecimiento características de los fagos bacterianos en un solo paso. Sin embargo, las infecciones virales agudas son cuestión de días en lugar de minutos. En las infecciones agudas se produce progenie viral y las células infectadas mueren. Conforme progresa la infección aparecen los signos y síntomas asociados, mismos que hacen evidente la infección viral que previamente se ha estado desarrollando en forma silenciosa durante varios días. El cuadro clínico compuesto por los signos y síntomas propios de la enfermedad, asociado a las pruebas de laboratorio que incluyen procedimientos para aislar y titular el virus involucrado, así como la detección de antígenos virales específicos, permiten establecer el diagnóstico de la infección viral. Probablemente en estas infecciones el interferón tiene un papel importante en la limitación de la diseminación de la infección. La recuperación del organismo afectado es auxiliada por la destrucción de las células infectadas, misma que es llevada a cabo por las células T citotóxicas. Poco después de que se ha establecido la infección viral aparecen células asesinas no específicas, las cuales participan también en la destrucción de las células infectadas. Al final del proceso infeccioso, las partículas virales libres son eliminadas por la acción de los anticuerpos específicos y los macrófagos. En todas las infecciones virales ocurren ciclos de multiplicación viral durante el llamado periodo de incubación, que se caracteriza por ser asintomático.

Todo organismo multicelular consiste de varios tipos de células diferenciadas organizadas en tejidos que a su vez forman órganos y sistemas. Los virus infectan y se multiplican en órganos y tejidos específicos. Las manifestaciones de la enfermedad viral son resultado de las propiedades combinadas del virus y el hospedero.

Las infecciones virales más frecuentes son aquellas que se desarrollan en forma asintomática. Estas infecciones solamente pueden ser detectadas por medio de exámenes de laboratorio. Algunos virus causan infecciones silenciosas en el hospedero debido a que logran establecer un equilibrio favorable con dicho hospedero. El ejemplo clásico de infección viral silenciosa está dado por el virus de la poliomielitis, que en más de 90% de los casos produce infecciones asintomáticas.

Las infecciones virales crónicas se caracterizan por una continua producción de partículas virales y por la fluctuación en la magnitud y gravedad de los signos y síntomas asociados con la infección. Al parecer, estas infecciones pueden alterar el sistema inmune de manera que éste se vuelve incapaz de impedir la continua multiplicación del virus. El interferón debe ser producido en el sitio, momento y concentración adecuados para que pueda inhibir la infección viral; tal vez algunos virus son capaces de alterar estas condiciones y así obstaculizan la capacidad antiviral del interferón.

Por ejemplo, el virus de la hepatitis B, que produce la llamada hepatitis del suero, induce con frecuencia un periodo de infección aguda seguido por una infección crónica que puede durar —con fluctuaciones— por el resto de la vida del individuo afectado. En este padecimiento existen fuertes cantidades de anticuerpos circulantes específicos contra el virus, la precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo resultantes puede causar la llamada enfermedad por complejos inmunes. Por lo tanto, los síntomas en este padecimiento crónico derivan también de las proporciones relativas de antígeno viral y anticuerpos contra el mismo.

El caso más estudiado de infecciones virales persistentes o latentes en humanos está dado por los herpesvirus. La persistencia de la infección es consecuencia de un equilibrio entre las propiedades del virus y los mecanismos de defensa del hospedero. La ruptura de este equilibrio ocasiona la reactivación del virus y la reaparición del estado agudo de la enfermedad; esta situación ocurre con frecuencia en el caso de pacientes que padecen enfermedades no virales de tipo crónico, mismas que ocasionan una depresión del sistema inmune.

La reactivación natural de una infección latente ha sido bien documentada en el caso del Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y del virus de la varicela. Por ejemplo, el HSV-1 produce infecciones agudas que se caracterizan por la aparición de ampllas labiales en las comisuras de la boca (los llamados "fuegos") y fiebre de baja intensidad. Sin embargo, el virus puede emigrar hacia los ganglios localizados en las raíces dorsales de los nervios espinales o craneales que inervan la región donde se inició la infección. El virus puede permanecer latente en estos ganglios nerviosos hasta que factores tan diversos como insolación, tensión emocional o la menstruación lo reactivan por medio de mecanismos desconocidos, de manera que el virus desciende por los nervios sensoriales y hace erupción en forma de una infección aguda que se manifiesta en la piel localizada en el extremo terminal del nervio afectado. Se sabe que la infección prsistente por HSV-1 es mantenida en presencia de grandes cantidades de anticuerpos específicos contra el virus y una respuesta T celular, posiblemente el equilibrio de estos factores contribuye a mantener el estado de latencia.

Existe un grupo especial de virus denominados virus lentos o lentivirus, los cuales están asociados con diferentes padecimientos crónicos que afectan el aparato respiratorio, las articulaciones y los sistemas nervioso, inmune y hematopoyético (productor de células sanguíneas) de humanos y animales. La evolución de estas enfermedades es insidiosa, o sea, progresan en forma irregular a lo largo de un gran periodo de tiempo. Enfermedades como la de Alzheimer (un tipo de demencia senil) y la esclerosis múltiple (una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso) han sido asociadas con la presencia de lentivirus, pero todavía está por demostrarse la relación causal directa entre los lentivirus y estas enfermedades. Sin embargo, se ha demostrado que un tipo especial de neumonía y meningoencefalitis que afecta a cabras y borregos es causado por un lentivirus denominado visna-maedi virus, el cual pertenece a una subfamilia de los retrovirus. Por otra parte, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV o VIH), que está implicado en el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es un retrovirus emparentado con el visna-maedi virus y, por lo tanto, pertence al grupo de los lentivirus.

En los años sesenta, Carlton Gajdusek inició el estudio de una rara enfermedad llamada kuru, la cual es común en la tribu foré que habita en las montañas de Nueva Guinea. El kuru es una enfermedad degenerativa del cerebro y es particularmente común entre los niños y las mujeres de la tribu. Debido a su distribución familiar, por algún tiempo se pensó que el kuru era de origen congénito. Sin embargo, Gajdusek demostró que el kuru podía ser transmitido a otros primates, particularmente a los chimpancés, y por lo tanto se trata de una enfermedad infecciosa. El kuru es transmitido entre los miembros de la tribu foré por medio de un canibalismo ritual que consiste en comer el cerebro de los parientes recién fallecidos, generalmente las mujeres y niños de la tribu son los practicantes de este canibalismo ritual. El descubrimiento del origen del kuru constituye un interesante ejemplo de una contribución de la antropología al campo de la epidemiología.

La Enfermedad de Creutzfeld-Jakob (ECJ) es una encefalopatía muy similar al kuru, pero tiene una distribución mundial aunque su ocurrencia es muy rara. Tanto el kuru como la ECJ son muy similares a una enfermedad del ganado lanar conocida como scrapie y que se caracteriza por el hecho de que los animales afectados tienden a tallarse o rascarse contra cualquier objeto. Inicialmente, estas enfermedades fueron atribuidas a un agente infeccioso con las características de un virus lento, pero hace poco se demostró que el agente causal del scrapie no puede ser inactivado por medio del tratamiento con agentes que normalmente inactivan a los virus. Tampoco se ha podido detectar la presencia de ácido nucleico en el agente causal del scrapie que parece ser de naturaleza exclusivamente proteica. Por estas razones, Stanley Pruisner, descubridor del agente causal del scrapie, ha propuesto el término prión para denominar provisionalmente al agente causal del scrapie, cuyas características fisicoquímicas son muy similares a las de los agentes causales del kuru y de la ECJ. Este hallazgo es potenciaImente de enorme importancia, ya que sería el primer caso conocido en que la información genética necesaria para la replicación de un agente infeccioso no está contenida directamente en un ácido nucleico sino en una proteina.

Originalmente fueron propuestas dos hipótesis para explicar la replicación de los priones. La primera consiste en la activación de la transcripción de un supuesto gene celular que codifica la proteína del prión. La segunda consistiría en la supuesta traducción inversa", en la cual una proteína (en este caso la del prión) es capaz de dirigir su propia síntesis. Sin embargo, hasta el momento no existe evidencia directa en apoyo de estos mecanismos.

Posteriormente, Brunori y Talbot propusieron un tercer mecanismo para explicar la replicación de los priones sin contradecir los postulados fundamentales de la biología molecular. La evidencia disponible indica que los priones están constituidos por una proteína denominada PrP, cuyo peso molecular varía de 27 000 a 30 000 daltones. Brunori y Talbot propusieron que la PrP podría comportarse como una enzima proteolítica (capaz de digerir proteínas), de manera que la replicación de la PrP es consecuencia del ataque proteolítico de la propia PrP sobre una hipotética proteína precursora denominada pre-PrP, la cual debería estar presente en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro, donde desempeña una función normal. Esta replicación proteolítica sería similar a otros casos bien conocidos en los cuales una enzima proteolítica (como la enzima digestiva pepsina) actúa sobre un precursor (como el pepsinógeno) digiriendo una porción del precursor y produciendo así una nueva molécula con actividad proteolítica.

La hipótesis de Brunori y Talbot, señala que en las células normales debe detectarse la presencia de un gene (y su respectivo ARN mensajero) que codifica una proteína muy similar a la PrP. A finales de la década de los ochenta, investigadores norteamericanos confirmaron la existencia en las células normales de un gene (denominado Prn-p) que codifica a la proteína del prión (PrP). También se pudo establecer que la PrP normal es una proteína que se ubica en la membrana de las células nerviosas y participa en el transporte de iones a través de dicha membrana. Por otra parte, estudios bioquímicos permitieron establecer que la PrP anormal presente en los cerebros de animales infectados con scrapie (Prp^sc), difiere de la PrP normal (PrP^c) en que es menos soluble y muy resistente a la acción de enzimas proteolíticas. No existe evidencia alguna de que la diferencia entre PrP^c y PrP^sc se deba a una modificación en la composición química de esta última, por esta razón, varios investigadores han sugerido que la diferencia entre PrP^c y PrP^SC es consecuencia de un sutil cambio en la conformación espacial de PrP^sc.

Con base en las observaciones arriba mencionadas y en otros datos bioquímicos que demostraron que la proteína PrP^c consta de una sola cadena polipeptídica y, por lo tanto, que su estructura espacial no está sujeta a finos cambios regulatorios como es el caso de las proteínas oligoméricas (proteínas que con tan de más de una cadena polipeptídica), propuse en 1992 que la replicación de PrPsc es un proceso similar a la cristalización. En este proceso la Prpsc infecciosa actúa como una "semilla" o "núcleo" de cristalización que facilita la tansformación de la proteína normal PrP^c en la forma patogénica y anormal PrP^sc. Hasta la fecha, no se conocen los mecanismos que regulan los procesos de cristalización en general. Sin embargo, es un hecho bien establecido que los químicos cristalógrafos utilizan pequeños cristales como "semillas" o "núcleos" que permiten y aceleran la formación de cristales a partir de soluciones supersaturadas de diversas moléculas.

La hipótesis de Aranda Anzaldo predijo que sería posible replicar la PrP^sc infecciosa en condiciones in vitro y en ausencia de células, por medio de la incubación de la PrP^c normal en presencia de una cierta cantidad de PrP^sc. Dicha incubación daría como resultado la conversión de PrP^c normal a la forma PrP^sc que es menos soluble y muy resistente a las enzimas proteolíticas. A finales de 1994, investigadores norteamericanos reportaron la formación de PrP^sc a partir de PrP^c incubado in vitro (en ausencia de células) en presencia de Prpsc que actuó como "semilla o núcleo" para facilitar dicha transformación, confirmando así la hipótesis arriba mencionada.

Sin embargo, todavía permanecen muchas incógnitas en relación con los priones y lo mejor es permanecer abiertos a futuras sorpresas; recordemos que los dogmas, incluso los de tipo científico como el llamado "dogma central de la biología molecular" representan declaraciones de tipo universal generalmente basadas en una lógica simplista y una limitada experiencia, por lo cual tarde o temprano dichos dogmas deben sucumbir ante el avance de las ideas y el conocimiento.

Una de las rutas más comunes de transmisión viral es la vía respiratoria, que es utilizada no sólo por los virus que producen padecimientos respiratorios sino también por virus que causan infecciones generalizadas como el sarampión y la viruela. El virus, una vez multiplicado, puede infectar otras células o escapar del tracto respiratorio en el aerosol expulsado por medio de la tos, el estornudo o el acto de hablar. Estos aerosoles son inhalados por otros individuos en forma de gotitas infecciosas. Las gotas muy grandes (>10 mm) tienden a caer al suelo; las muy pequeñas (<0.3m m) se secan con gran facilidad, lo que resulta en una rápida inactivación de las partículas virales. Por lo tanto, son las gotas de tamaño intermedio las responsables de transmitir la infección viral. Por ejemplo, las vellosidades nasales se encargan de remover las partículas aéreas más grandes y solamente las gotas de un tamaño muy particular tienen la capacidad de penetrar esta barrera. En principio, el aumento de las secreciones pulmonares, nasales y bucales asociado con ciertas infecciones respiratorias, favorece la diseminación de los virus a otros sujetos susceptibles. Sin embargo, existen otros factores de tipo ambiental y climatológico que intervienen en la diseminación de la infección viral. En el caso de la influenza, que es una infección viral particularmente común en los meses de invierno, es posible invocar factores ambientales como la temperatura y la humedad, al igual que factores sociales como el hacinamiento en condiciones de ventilación limitada, que favorecen la diseminación de esta infección.

La transmisión del virus por la vía oral-fecal es característica de los enterovirus y ciertos picornavirus, como el virus de la hepatitis A. Todos estos virus infectan al hospedero después de que han sido ingeridos. La diseminación de estos virus es favorecida en condiciones deficientes de sanidad pública e higiene personal. Al mejorar la sanidad pública y ambiental se reduce la incidencia y diseminación de las infecciones por enterovirus. Sin embargo, el exceso en sanidad pública e higiene personal genera situaciones paradójicas. Por ejemplo, el virus de la poliomielitis produce generalmente infecciones digestivas asintomáticas en los niños, pero al incrementarse las condiciones sanitarias ocurre un desplazamiento en la distribución por edades de esta infección viral, la cual, cuando es contraída en la adolescencia, tiene un curso más grave y severo que se manifiesta como poliomielitis paralítica, misma que ocurre muy rara vez entre los individuos infectados a una edad temprana.

Algunos virus son transmitidos por la vía urinaria o genital. Particularmente son de gran importancia médica aquellos virus que pueden ser transmitidos por contacto sexual. El Herpes simplex tipo 2 se transmite casi siempre por contacto sexual y ha sido asociado circunstancialmente con el desarrollo de cáncer del cérvix uterino. En la actualidad, la infección por Herpes simplex tipo 2 constituye la enfermedad venérea más común en los países desarrollados. Por otra parte, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es transmitido principalmente por medio del contacto sexual, quizá a través de abrasiones en la piel y en membranas mucosas.

Cuando un virus es transmitido de la madre a la progenie a través de la placenta, se dice que la transmisión ocurre en forma vertical, en contraste con la transmisión horizontal, que ocurre entre individuos. Algunos virus que generalmente causan infecciones leves, como el virus de la rubeola, pueden causar deformaciones congénitas en el feto si éste es infectado durante los primeros tres meses de desarrollo embrionario.

Algunos virus son transmitidos por medio de un organismo vector; generalmente artrópodos como los mosquitos, los cuales inoculan el virus en individuos susceptibles. El virus puede multiplicarse en el propio vector o ser transmitido en forma pasiva, o sea, el virus no se multiica mientras es acarreado por el organismo vector.