VIII. VIRUS Y TUMORES

LAS ENFERMEDADES tumorales o proliferativas, ya sean de tipo benigno o maligno (canceroso), han sido objeto de atención durante muchos siglos. En 1739, Lorenz Heister publicó un tratado de cirugía en el cual, refiriéndose al tratamiento quirúrgico de los tumores de la glándula mamaria, hacía hincapié en las precauciones necesarias para evitar la contaminación de los tejidos sanos con la ... sangre infectada por el virus del cáncer. Es claro que Heister utilizó el término virus en el mismo sentido que le daban los médicos de la antigua Roma, o sea, como sinónimo de veneno particularmente de origen animal. Sin embargo, las precauciones recomendadas en el tratado de Heister implicaban que cuando menos algunos tumores son de naturaleza transmisible y, por lo tanto, capaces de ser adquiridos por contagio. Más de un siglo después, en 1854, el médico francés Velpau dedicó un capítulo completo de su tratado sobre el cáncer mamario a la discusión de los posibles orígenes de tal enfermedad, poniendo particular atención en los informes que apoyaban la naturaleza contagiosa del cáncer. Alrededor de 1866, Goujon realizó una serie de experimentos en los cuales implantó secciones de tejido tumoral bajo el epitelio de ratas, cobayos y otros animales, y en algunos casos observó la aparición de pequeños tumores tanto en las zonas adyacentes al implante como en las vísceras del animal experimental. Sin embargo, por aquel entonces no existía ninguna teoría bien estructurada concerniente al posible modo como se efectuaba la transmisión del cáncer.

A finales del siglo XIX, experimentos realizados con filtrados libres de células demostraron la posibilidad de transmitir enfermedades como el mosaico del tabaco. Tales experimentos llamaron la atención de varios investigadores médicos que a su vez intentaron transmitir el cáncer en animales experimentales utilizando filtrados obtenidos a partir de tejidos tumorales. Estos tempranos intentos fracasaron, pero a pesar de esto empezó a extenderse lentamente la idea de que algunos virus filtrables podrían estar involucrados en la etiología (causa u origen de una enfermedad) de algunos tipos de cáncer. En 1908, los patólogos daneses Ellerman y Bang publicaron sus experimentos que demostraban la inducción de leucemias en pollos por medio de un filtrado libre de células. Por otra parte, en los Estados Unidos, Peyton Rous había logrado inducir sarcomas en pollos, utilizando filtrados obtenidos a partir de extractos tumorales pasados a través de filtros impermeables a células y bacterias. El trabajo de Rous, publicado en 1911, fue recibido con escepticismo o absoluto rechazo por la mayoría de sus contemporáneos. Sin embargo, Rous nunca perdió la convicción en la importancia de sus resultados, los cuales eran apoyados indirectamente por el trabajo de Ellerman y Bang, pero a principios de este siglo predominaba una actitud negativa respecto del posible origen infeccioso de ciertos tipos de cáncer y, por otra parte, las leucemias no eran consideradas como una forma de cáncer, por lo cual no existían razones aparentes para establecer conexiones entre el trabajo de Rous y las observaciones de los patólogos daneses.

A pesar de esto, Rous continuó sus estudios y posteriormente describió otros tipos de tumores filtrables característicos de gallinas y otras aves de corral. Por fortuna, Rous tuvo una larga vida que le permitió testimoniar el reconocimiento final a su trabajo, simbolizado por el premio Nobel de medicina que le fue otorgado en 1966, o sea, cincuenta y cinco años después de haber publicado aquel informe que estableció por primera vez una sólida asociación entre el virus y la produccion de cáncer en animales.

En Londres, durante los años veinte, W. E. Gye realizó un estudio sobre la sarcoma de los pollos; los resultados de este trabajo lo convencieron de que el problema central del cáncer se reduciría finalmente al de una enfermedad transmitida por virus. Esta teoría continuo siendo motivo de anatema para la mayoría de los que se dedicaban al estudio del cáncer, pero algunos colegas de Rous, que también trabajaban en el Instituto Rockefeller; decidieron adoptar una actitud más positiva al respecto. Así, T. M. Rivers se dedicó a estudiar los cambios patológicos observados en una infección común a los conejos, conocida como mixomatosis. Rivers llegó a la conclusión de que esta enfermedad mostraba interesantes paralelismos con el sarcoma de Rous, desde el punto de vista del modo de transmisión. En 1931, R. E. Shope examinó unos pequeños tumores presentes en un conejo recién fallecido. Shope demostró que tales tumores podían ser transmitidos a otros conejos a partir de un filtrado obtenido del tejido tumoral. Para entonces, ya se encontraba bien establecida la existencia de los virus como entidades bien caracterizadas en el nivel fisicoquímico, y estudios inmunológicos permitieron establecer que el virus presente en los filtrados obtenidos por Shope estaba emparentado con el agente causal de la mixomatosis, a pesar de que ambas enfermedades eran diferentes desde el punto de vista clínico y patológico. En 1932, Shope se dedicó a estudiar unos pequeños tumores conocidos como papilomas, que eran observados con frecuencia en conejos silvestres. Dichos papilomas constituyen un tipo de tumor benigno y Shope pudo demostrar que eran causados por un virus filtrable. El nuevo virus podía ser transmitido en serie a través de conejos silvestres y también podía ser transmitido a los conejos domésticos. Sin embargo, no era posible propagar el virus a partir de conejos domésticos; este fenómeno sugirió a Shope que el virus se encontraba en un estado enmascarado u oculto dentro de la especie doméstica.

Rous y Beard continuaron estudiando los papilomas inducidos en los conejos domésticos a partir del virus presente en conejos silvestres, y descubrieron que estos tumores originalmente benignos se convertían en carcinomas malignos en la especie doméstica.

En l91l, J. A. Murray había sido el primero en sugerir que factores hereditarios podían influir el desarrollo del cáncer mamario en ratones. Sin embargo, fue en 1936 cuando J. Bittner tuvo la idea de permitir que ratones recién nacidos descendientes de una cepa caracterizada por una baja incidencia de tumores mamarios fueran amamantados por ratonas adultas pertenecientes a una cepa con alta incidencia de carcinomas mamarios. Las observaciones de Bittner lo llevaron a proponer la existencia de un factor presente en la leche materna capaz de influir la inducción del cáncer mamario.

El agente transmitido en la leche de las ratonas adultas no era expresado inmediatamente y los ratones afectados permanecían libres de enfermedad hasta que llegaban a una edad media, a partir de la cual empezaban a desarrollar tumores mamarios. Los resultados de Bittner obligaron a replantear ciertas suposiciones iniciales referentes al origen del cáncer. En primer lugar; tumores que parecen tener un origen espontáneo, en realidad son inducidos por un virus. En segundo lugar; es evidente que otros factores, tal vez de naturaleza hormonal, participan en la aparición de dichos tumores.

A principios de los años cincuenta, varios investigadores iniciaron estudios sobre las leucemias murinas. Estos estudios permitieron identificar y caracterizar diferentes virus causantes de estas enfermedades. El primer virus causante de una leucemia murina fue descrito por Gross en 1951. Este virus se transmite en forma vertical, o sea, de los progenitores a los hijos en ciertas cepas de ratones conocidas como endogámicas porque el apareamiento ocurre entre ratones descendientes de los mismos progenitores. El virus de Gross resultó ser de manifestación clínica tardía, siendo necesario que los ratones infectados alcanzaran cierta edad y una particular constitución hormonal antes de manifestar cualquier signo de leucemia. Dos años después, Gross descubrió que en realidad estaba estudiando dos virus diferentes y que además de leucemia algunos ratones infectados desarrollaban tumores de las glándulas parótidas. El virus que causa el tumor de las parótidas fue estudiado por Eddy y Stewart, quienes en 1957 descubrieron que este virus incrementaba su virulencia después de haber sido propagado en tejido embrionario de ratones o de simios, adquiriendo de esta manera la capacidad de producir tumores diversos en una variedad de hospederos como ratas, hámsteres y conejos. Este virus fue rebautizado como virus del polioma. Posteriormente, Eddy y colaboradores iniciaron el estudio de un virus de los simios conocido como virus SV40, mismo que causa infecciones latentes y al parecer innocuas en las células renales de ciertas especies de monos. Sin embargo, se encontró que este virus es capaz de producir tumores en hámsteres recién nacidos. Así, el estudio de los virus causantes de la leucemia murina y del virus SV40 indicó que algunos virus pueden encontrarse en estado silencioso o latente dentro de sus hospederos naturales y sólo manifiestan una capacidad para producir tumores (oncogénesis) cuando son introducidos en otras especies animales. Por ejemplo, varios tipos de adenovirus que usualmente causan infecciones respiratorias en humanos y en apariencia no tienen capacidad oncogénica en el hombre (su hospedero natural), son capaces de inducir tumores en hámsteres y ratas.

En 1956, Gierer y Schramm desarrollaron métodos que les permitieron demostrar que la infectividad del virus del mosaico del tabaco residía en el ácido nucleico de este virus, esta metodología fue posteriormente aplicada al estudio de los virus oncogénicos, lo que permitió a Ito demostrar en 1960 que el factor productor de tumores presente en el virus del papiloma residía en el ácido nucleico (ADN) del virus.

Virus como los descritos en los párrafos anteriores son conocidos como virus oncogénicos, pero se utiliza una terminología más cautelosa para describir otro grupo de virus que también han sido asociados con la producción de cáncer. Estos virus están representados principalmente por los herpesvirus asociados a tumores que, como el nombre sugiere, han sido encontrados en asociación con varios tipos de tumores tanto en humanos como en una gran variedad de animales. En 1907, Marek describió una enfermedad de pollos y gallinas que afectaba el sistema nervioso de estos animales. En 1929, Pappenheimer y colaboradores encontraron una alta incidencia de tumores linfoides en los ovarios de aves afectadas por la enfermedad de Marek. Después de la segunda Guerra Mundial, la cría de aves de corral alcanzó proporciones masivas y a consecuencia de esto la enfermedad de Marek pareció ganar en virulencia y modificar su curso natural de manera que la aparición rápida de tumores de tipo linfoide en las vísceras de las aves afectadas pasó a ser el principal signo de esta enfermedad. En 1967, Biggs y Churchill fueron capaces de propagar el agente causal de la enfermedad de Marek en cultivos de células y posteriormente lograron aislar el virus que resultó pertenecer al grupo de los herpesvirus. Los efectos citopáticos del virus de Marek son parecidos a los producidos por otros herpesvirus, como el varicela-zoster. En 1969, Churchill y colaboradores produjeron una vacuna a partir de virus de Marek atenuados por medio de la repetida propagación de los mismos en cultivos celulares; esta vacuna fue capaz de proteger a los pollosinoculados, evitando la aparición de los tumores linfoides asociados con la enfermedad de Marek.

En 1934, Lucké observó que ciertos carcinomas renales muy comunes en ranas silvestres de los lagos de Nueva Inglaterra podían ser transmitidos por medio de extractos obtenidos a partir de las células tumorales. Estudios posteriores demostraron la persistente asociación de un herpesvirus con las células de los tumores renales. Ciertos experimentos sugieren que este herpesvirus es el agente causal de los tumores, pero no ha podido ser descartada por completo la posibilidad de que algún otro virus o agente sea el verdadero causante de la enfermedad y el herpesvirus asociado con la misma sea un simple pasajero intracelular.

En 1968, Meléndez y colaboradores aislaron un herpesvirus a partir de monos ardilla y posteriormente pudieron propagar el virus en cultivos de células procedentes de estos monos que son infectados con frecuencia por el virus en cuestión. Este virus ahora es conocido como Herpesvirus saimiri y es capaz de producir leucemias y linfomas cuando es inoculado en otras especies diferentes al hospedero natural, como lémures y monos araña e incluso en conejos de Nueva Zelanda.

En 1972, el mismo grupo de investigadores logró aislar otro virus, el Herpesvirus ateles, a partir del mono araña, este virus también produce linfomas y leucemias cuando es inoculado en otras especies de monos diferentes al hospedero natural.

Denis Burkitt describió en 1962 un tumor caracterizado por un crecimiento del tejido linfoide presente en el maxilar inferior. Este tumor; ahora conocido como linfoma de Burkitt es relativamente frecuente en ciertas regiones ecuatoriales del este de África y también en Nueva Guinea. El tumor ocurre sobre todo en niños de 5 a 12 años y es excepcionalmente raro en otras regiones del mundo. En África y Nueva Guinea el tumor es frecuente en particular entre la población de escasos recursos que habita en áreas donde la malaria causada por el parásito Plasmodium falciparum es endémica. Esta observación hizo pensar que el tumor podría ser causado por un agente infeccioso transmitido por mosquitos al igual que el agente de la malaria, y que la propia malaria podría ser un factor asociado en la inducción del tumor. En 1964, Epstein y colaboradores detectaron un herpesvirus, ahora conocido como virus de Epstein-Barr (EBV), en cultivos de células linfoblásticas obtenidas a partir de un linfoma de Burkitt. Poco tiempo después, en 1966, Henle y Henle demostraron que anticuerpos contra los antígenos característicos del EBV se encuentran presentes cuando menos en 80% de los adultos normales en cualquier parte del mundo. Sin embargo, la presencia de un título elevado de anticuerpos contra EBV en pacientes con linfoma de Burkitt sugiere que este virus es el principal factor causal del tumor. Trabajos posteriores han demostrado que el EBV es el agente causal de una muy común y poco peligrosa enfermedad infecciosa conocida como mononucleosis infecciosa. Los estudios epidemiológicos subsecuentes han reforzado la asociación entre el EBV, el linfoma de Burkitt y otro tipo de cáncer humano: el carcinoma nasofaríngeo, que es prevalente en el sureste de Asia, particularmente entre la población de chinos cantoneses. La restringida distribución geográfica característica de ambos tumores asociados con el EBV sugiere que el virus puede ser el factor causal en ambos tumores, pero que también existen factores de tipo ambiental y étnico involucrados en la aparición de dichos tumores.

A principios de los años sesenta, Renato Dulbecco y colaboradores iniciaron el estudio de las interacciones entre los virus oncogénicos y las células hospederas; esto condujo a la caracterización del fenómeno conocido como transformación celular. Las células normales, cuando son cultivadas en el laboratorio, solamente pueden crecer si están adheridas a una superficie sólida; estas células dan origen a monocapas de células cuyo grosor es equivalente al de una sola célula. Las células normales manifiestan la llamada inhibición por contacto, que se caracteriza por una suspensión del crecimiento celular una vez que la célula entra en contacto directo con las otras células que la rodean. Por otra parte, las células normales mueren inevitablemente después de haber sido mantenidas en cultivo por un tiempo determinado. Por el contrario, las células transformadas al estado tumoral muestran una pérdida de la inhibición por contacto y son capaces de crecer en forma apilada, originando focos de diferente grosor en un cultivo de células en monocapa. Estas células transformadas se vuelven capaces de crecer en suspensión prescindiendo de la necesidad de contar con un soporte sólido como condición necesaria para iniciar el crecimiento. Las células transformadas se vuelven "inmortales" y es posible mantenerlas en cultivo por tiempo indefinido. Las células normales requieren de la presencia de suero y otros factores de crecimiento en el medio de cultivo, mientras que las células tumorales o transformadas manifiestan un menor requerimiento de estos factores. Estas claras diferencias entre las células normales y las células transformadas han servido de base para desarrollar ensayos y métodos experimentales que permiten explorar el proceso o procesos por medio de los cuales ciertos tipos de virus son capaces de producir tumores.