VIII. VIRUS Y TUMORES
LAS ENFERMEDADES tumorales o proliferativas, ya sean de tipo benigno
o maligno (canceroso), han sido objeto de atenci�n durante muchos siglos. En
1739, Lorenz Heister public� un tratado de cirug�a en el cual, refiri�ndose
al tratamiento quir�rgico de los tumores de la gl�ndula mamaria, hac�a hincapi�
en las precauciones necesarias para evitar la contaminaci�n de los tejidos sanos
con la ... sangre infectada por el virus del c�ncer. Es claro que Heister
utiliz� el t�rmino virus en el mismo sentido que le daban los m�dicos de la
antigua Roma, o sea, como sin�nimo de veneno particularmente de origen animal.
Sin embargo, las precauciones recomendadas en el tratado de Heister implicaban
que cuando menos algunos tumores son de naturaleza transmisible y, por lo tanto,
capaces de ser adquiridos por contagio. M�s de un siglo despu�s, en 1854, el
m�dico franc�s Velpau dedic� un cap�tulo completo de su tratado sobre el c�ncer
mamario a la discusi�n de los posibles or�genes de tal enfermedad, poniendo
particular atenci�n en los informes que apoyaban la naturaleza contagiosa
del c�ncer. Alrededor de 1866, Goujon realiz� una serie de experimentos en los
cuales implant� secciones de tejido tumoral bajo el epitelio de ratas, cobayos
y otros animales, y en algunos casos observ� la aparici�n de peque�os tumores
tanto en las zonas adyacentes al implante como en las v�sceras del animal experimental.
Sin embargo, por aquel entonces no exist�a ninguna teor�a bien estructurada
concerniente al posible modo como se efectuaba la transmisi�n del c�ncer.
A finales del siglo XIX, experimentos realizados con filtrados
libres de c�lulas demostraron la posibilidad de transmitir enfermedades como
el mosaico del tabaco. Tales experimentos llamaron la atenci�n de varios investigadores
m�dicos que a su vez intentaron transmitir el c�ncer en animales experimentales
utilizando filtrados obtenidos a partir de tejidos tumorales. Estos tempranos
intentos fracasaron, pero a pesar de esto empez� a extenderse lentamente la
idea de que algunos virus filtrables podr�an estar involucrados en la etiolog�a
(causa u origen de una enfermedad) de algunos tipos de c�ncer. En 1908, los
pat�logos daneses Ellerman y Bang publicaron sus experimentos que demostraban
la inducci�n de leucemias en pollos por medio de un filtrado libre de c�lulas.
Por otra parte, en los Estados Unidos, Peyton Rous hab�a logrado inducir sarcomas
en pollos, utilizando filtrados obtenidos a partir de extractos tumorales pasados
a trav�s de filtros impermeables a c�lulas y bacterias. El trabajo de Rous,
publicado en 1911, fue recibido con escepticismo o absoluto rechazo por la mayor�a
de sus contempor�neos. Sin embargo, Rous nunca perdi� la convicci�n en la importancia
de sus resultados, los cuales eran apoyados indirectamente por el trabajo de
Ellerman y Bang, pero a principios de este siglo predominaba una actitud negativa
respecto del posible origen infeccioso de ciertos tipos de c�ncer y, por otra
parte, las leucemias no eran consideradas como una forma de c�ncer, por lo cual
no exist�an razones aparentes para establecer conexiones entre el trabajo de
Rous y las observaciones de los pat�logos daneses.
A pesar de esto, Rous continu� sus estudios y posteriormente describi� otros tipos de tumores filtrables caracter�sticos de gallinas y otras aves de corral. Por fortuna, Rous tuvo una larga vida que le permiti� testimoniar el reconocimiento final a su trabajo, simbolizado por el premio Nobel de medicina que le fue otorgado en 1966, o sea, cincuenta y cinco a�os despu�s de haber publicado aquel informe que estableci� por primera vez una s�lida asociaci�n entre el virus y la produccion de c�ncer en animales.
En Londres, durante los a�os veinte, W. E. Gye realiz� un estudio sobre la sarcoma de los pollos; los resultados de este trabajo lo convencieron de que el problema central del c�ncer se reducir�a finalmente al de una enfermedad transmitida por virus. Esta teor�a continuo siendo motivo de anatema para la mayor�a de los que se dedicaban al estudio del c�ncer, pero algunos colegas de Rous, que tambi�n trabajaban en el Instituto Rockefeller; decidieron adoptar una actitud m�s positiva al respecto. As�, T. M. Rivers se dedic� a estudiar los cambios patol�gicos observados en una infecci�n com�n a los conejos, conocida como mixomatosis. Rivers lleg� a la conclusi�n de que esta enfermedad mostraba interesantes paralelismos con el sarcoma de Rous, desde el punto de vista del modo de transmisi�n. En 1931, R. E. Shope examin� unos peque�os tumores presentes en un conejo reci�n fallecido. Shope demostr� que tales tumores pod�an ser transmitidos a otros conejos a partir de un filtrado obtenido del tejido tumoral. Para entonces, ya se encontraba bien establecida la existencia de los virus como entidades bien caracterizadas en el nivel fisicoqu�mico, y estudios inmunol�gicos permitieron establecer que el virus presente en los filtrados obtenidos por Shope estaba emparentado con el agente causal de la mixomatosis, a pesar de que ambas enfermedades eran diferentes desde el punto de vista cl�nico y patol�gico. En 1932, Shope se dedic� a estudiar unos peque�os tumores conocidos como papilomas, que eran observados con frecuencia en conejos silvestres. Dichos papilomas constituyen un tipo de tumor benigno y Shope pudo demostrar que eran causados por un virus filtrable. El nuevo virus pod�a ser transmitido en serie a trav�s de conejos silvestres y tambi�n pod�a ser transmitido a los conejos dom�sticos. Sin embargo, no era posible propagar el virus a partir de conejos dom�sticos; este fen�meno sugiri� a Shope que el virus se encontraba en un estado enmascarado u oculto dentro de la especie dom�stica.
Rous y Beard continuaron estudiando los papilomas inducidos en los conejos dom�sticos a partir del virus presente en conejos silvestres, y descubrieron que estos tumores originalmente benignos se convert�an en carcinomas malignos en la especie dom�stica.
En l91l, J. A. Murray hab�a sido el primero en sugerir que factores hereditarios pod�an influir el desarrollo del c�ncer mamario en ratones. Sin embargo, fue en 1936 cuando J. Bittner tuvo la idea de permitir que ratones reci�n nacidos descendientes de una cepa caracterizada por una baja incidencia de tumores mamarios fueran amamantados por ratonas adultas pertenecientes a una cepa con alta incidencia de carcinomas mamarios. Las observaciones de Bittner lo llevaron a proponer la existencia de un factor presente en la leche materna capaz de influir la inducci�n del c�ncer mamario.
El agente transmitido en la leche de las ratonas adultas no era expresado inmediatamente y los ratones afectados permanec�an libres de enfermedad hasta que llegaban a una edad media, a partir de la cual empezaban a desarrollar tumores mamarios. Los resultados de Bittner obligaron a replantear ciertas suposiciones iniciales referentes al origen del c�ncer. En primer lugar; tumores que parecen tener un origen espont�neo, en realidad son inducidos por un virus. En segundo lugar; es evidente que otros factores, tal vez de naturaleza hormonal, participan en la aparici�n de dichos tumores.
A principios de los a�os cincuenta, varios investigadores iniciaron estudios sobre las leucemias murinas. Estos estudios permitieron identificar y caracterizar diferentes virus causantes de estas enfermedades. El primer virus causante de una leucemia murina fue descrito por Gross en 1951. Este virus se transmite en forma vertical, o sea, de los progenitores a los hijos en ciertas cepas de ratones conocidas como endog�micas porque el apareamiento ocurre entre ratones descendientes de los mismos progenitores. El virus de Gross result� ser de manifestaci�n cl�nica tard�a, siendo necesario que los ratones infectados alcanzaran cierta edad y una particular constituci�n hormonal antes de manifestar cualquier signo de leucemia. Dos a�os despu�s, Gross descubri� que en realidad estaba estudiando dos virus diferentes y que adem�s de leucemia algunos ratones infectados desarrollaban tumores de las gl�ndulas par�tidas. El virus que causa el tumor de las par�tidas fue estudiado por Eddy y Stewart, quienes en 1957 descubrieron que este virus incrementaba su virulencia despu�s de haber sido propagado en tejido embrionario de ratones o de simios, adquiriendo de esta manera la capacidad de producir tumores diversos en una variedad de hospederos como ratas, h�msteres y conejos. Este virus fue rebautizado como virus del polioma. Posteriormente, Eddy y colaboradores iniciaron el estudio de un virus de los simios conocido como virus SV40, mismo que causa infecciones latentes y al parecer innocuas en las c�lulas renales de ciertas especies de monos. Sin embargo, se encontr� que este virus es capaz de producir tumores en h�msteres reci�n nacidos. As�, el estudio de los virus causantes de la leucemia murina y del virus SV40 indic� que algunos virus pueden encontrarse en estado silencioso o latente dentro de sus hospederos naturales y s�lo manifiestan una capacidad para producir tumores (oncog�nesis) cuando son introducidos en otras especies animales. Por ejemplo, varios tipos de adenovirus que usualmente causan infecciones respiratorias en humanos y en apariencia no tienen capacidad oncog�nica en el hombre (su hospedero natural), son capaces de inducir tumores en h�msteres y ratas.
En 1956, Gierer y Schramm desarrollaron m�todos que les permitieron demostrar
que la infectividad del virus del mosaico del tabaco resid�a en el �cido nucleico
de este virus, esta metodolog�a fue posteriormente aplicada al estudio de los
virus oncog�nicos, lo que permiti� a Ito demostrar en 1960 que el factor productor
de tumores presente en el virus del papiloma resid�a en el �cido nucleico (ADN)
del virus.
Virus como los descritos en los p�rrafos anteriores son conocidos como virus oncog�nicos, pero se utiliza una terminolog�a m�s cautelosa para describir otro grupo de virus que tambi�n han sido asociados con la producci�n de c�ncer. Estos virus est�n representados principalmente por los herpesvirus asociados a tumores que, como el nombre sugiere, han sido encontrados en asociaci�n con varios tipos de tumores tanto en humanos como en una gran variedad de animales. En 1907, Marek describi� una enfermedad de pollos y gallinas que afectaba el sistema nervioso de estos animales. En 1929, Pappenheimer y colaboradores encontraron una alta incidencia de tumores linfoides en los ovarios de aves afectadas por la enfermedad de Marek. Despu�s de la segunda Guerra Mundial, la cr�a de aves de corral alcanz� proporciones masivas y a consecuencia de esto la enfermedad de Marek pareci� ganar en virulencia y modificar su curso natural de manera que la aparici�n r�pida de tumores de tipo linfoide en las v�sceras de las aves afectadas pas� a ser el principal signo de esta enfermedad. En 1967, Biggs y Churchill fueron capaces de propagar el agente causal de la enfermedad de Marek en cultivos de c�lulas y posteriormente lograron aislar el virus que result� pertenecer al grupo de los herpesvirus. Los efectos citop�ticos del virus de Marek son parecidos a los producidos por otros herpesvirus, como el varicela-zoster. En 1969, Churchill y colaboradores produjeron una vacuna a partir de virus de Marek atenuados por medio de la repetida propagaci�n de los mismos en cultivos celulares; esta vacuna fue capaz de proteger a los pollosinoculados, evitando la aparici�n de los tumores linfoides asociados con la enfermedad de Marek.
En 1934, Luck� observ� que ciertos carcinomas renales muy comunes en ranas silvestres de los lagos de Nueva Inglaterra pod�an ser transmitidos por medio de extractos obtenidos a partir de las c�lulas tumorales. Estudios posteriores demostraron la persistente asociaci�n de un herpesvirus con las c�lulas de los tumores renales. Ciertos experimentos sugieren que este herpesvirus es el agente causal de los tumores, pero no ha podido ser descartada por completo la posibilidad de que alg�n otro virus o agente sea el verdadero causante de la enfermedad y el herpesvirus asociado con la misma sea un simple pasajero intracelular.
En 1968, Mel�ndez y colaboradores aislaron un herpesvirus a partir de monos ardilla y posteriormente pudieron propagar el virus en cultivos de c�lulas procedentes de estos monos que son infectados con frecuencia por el virus en cuesti�n. Este virus ahora es conocido como Herpesvirus saimiri y es capaz de producir leucemias y linfomas cuando es inoculado en otras especies diferentes al hospedero natural, como l�mures y monos ara�a e incluso en conejos de Nueva Zelanda.
En 1972, el mismo grupo de investigadores logr� aislar otro virus, el Herpesvirus ateles, a partir del mono ara�a, este virus tambi�n produce linfomas y leucemias cuando es inoculado en otras especies de monos diferentes al hospedero natural.
Denis Burkitt describi� en 1962 un tumor caracterizado por un crecimiento del tejido linfoide presente en el maxilar inferior. Este tumor; ahora conocido como linfoma de Burkitt es relativamente frecuente en ciertas regiones ecuatoriales del este de �frica y tambi�n en Nueva Guinea. El tumor ocurre sobre todo en ni�os de 5 a 12 a�os y es excepcionalmente raro en otras regiones del mundo. En �frica y Nueva Guinea el tumor es frecuente en particular entre la poblaci�n de escasos recursos que habita en �reas donde la malaria causada por el par�sito Plasmodium falciparum es end�mica. Esta observaci�n hizo pensar que el tumor podr�a ser causado por un agente infeccioso transmitido por mosquitos al igual que el agente de la malaria, y que la propia malaria podr�a ser un factor asociado en la inducci�n del tumor. En 1964, Epstein y colaboradores detectaron un herpesvirus, ahora conocido como virus de Epstein-Barr (EBV), en cultivos de c�lulas linfobl�sticas obtenidas a partir de un linfoma de Burkitt. Poco tiempo despu�s, en 1966, Henle y Henle demostraron que anticuerpos contra los ant�genos caracter�sticos del EBV se encuentran presentes cuando menos en 80% de los adultos normales en cualquier parte del mundo. Sin embargo, la presencia de un t�tulo elevado de anticuerpos contra EBV en pacientes con linfoma de Burkitt sugiere que este virus es el principal factor causal del tumor. Trabajos posteriores han demostrado que el EBV es el agente causal de una muy com�n y poco peligrosa enfermedad infecciosa conocida como mononucleosis infecciosa. Los estudios epidemiol�gicos subsecuentes han reforzado la asociaci�n entre el EBV, el linfoma de Burkitt y otro tipo de c�ncer humano: el carcinoma nasofar�ngeo, que es prevalente en el sureste de Asia, particularmente entre la poblaci�n de chinos cantoneses. La restringida distribuci�n geogr�fica caracter�stica de ambos tumores asociados con el EBV sugiere que el virus puede ser el factor causal en ambos tumores, pero que tambi�n existen factores de tipo ambiental y �tnico involucrados en la aparici�n de dichos tumores.
A principios de los a�os sesenta, Renato Dulbecco y colaboradores iniciaron el estudio de las interacciones entre los virus oncog�nicos y las c�lulas hospederas; esto condujo a la caracterizaci�n del fen�meno conocido como transformaci�n celular. Las c�lulas normales, cuando son cultivadas en el laboratorio, solamente pueden crecer si est�n adheridas a una superficie s�lida; estas c�lulas dan origen a monocapas de c�lulas cuyo grosor es equivalente al de una sola c�lula. Las c�lulas normales manifiestan la llamada inhibici�n por contacto, que se caracteriza por una suspensi�n del crecimiento celular una vez que la c�lula entra en contacto directo con las otras c�lulas que la rodean. Por otra parte, las c�lulas normales mueren inevitablemente despu�s de haber sido mantenidas en cultivo por un tiempo determinado. Por el contrario, las c�lulas transformadas al estado tumoral muestran una p�rdida de la inhibici�n por contacto y son capaces de crecer en forma apilada, originando focos de diferente grosor en un cultivo de c�lulas en monocapa. Estas c�lulas transformadas se vuelven capaces de crecer en suspensi�n prescindiendo de la necesidad de contar con un soporte s�lido como condici�n necesaria para iniciar el crecimiento. Las c�lulas transformadas se vuelven "inmortales" y es posible mantenerlas en cultivo por tiempo indefinido. Las c�lulas normales requieren de la presencia de suero y otros factores de crecimiento en el medio de cultivo, mientras que las c�lulas tumorales o transformadas manifiestan un menor requerimiento de estos factores. Estas claras diferencias entre las c�lulas normales y las c�lulas transformadas han servido de base para desarrollar ensayos y m�todos experimentales que permiten explorar el proceso o procesos por medio de los cuales ciertos tipos de virus son capaces de producir tumores.
