I. INTRODUCCIÓN AL CÁNCER

EL CÁNCER parece ser una enfermedad tan antigua como lo es la vida en nuestro planeta. Son testimonio de ello los tumores encontrados en los huesos de fósiles de dinosaurios o en las momias humanas descubiertas en Egipto y Perú. Su estudio y tratamiento ha sido objeto de gran interés desde épocas remotas en distintas culturas, lo cual ha quedado asentado en documentos llegados hasta nosotros, en los que se describe el avance del conocimiento, y que nos hacen ver el talento y capacidad de observación y deducción de nuestros antepasados. Documentos que datan de 2000 a 1500 años a.C., como el Ramayana de la India o el papiro egipcio Ebers, por ejemplo, hacen referencia a este padecimiento. En tanto que su nombre, cáncer, se inspiró en la observación de los tumores de mama, que, al crecer, toman la forma de un cangrejo, según explica Galeno (131-203 d.C.) en su tratado Definitiones Medicae (Figura I).

La cirugía y el tratamiento con determinadas sustancias son recursos adoptados ya desde hace cientos de años para combatir esta mortal enfermedad; en el año 2000 a.C., se practicaba en la India la extirpación de los tumores y alrededor del año 180 d.C. se inició el empleo de ungñentos a base de arsénico y plomo para el tratamiento de tumores.

El posible origen ambiental del cáncer fue sugerido también hace ya más de doscientos años por los estudios realizados en Inglaterra en deshollinadores, en los que se descubrió una forma rara de tumor que se asoció con el contacto continuo durante años con el hollín. Este hallazgo en particular abrió la posibilidad de adoptar medidas para prevenir el cáncer, identificando y controlando la exposición a los agentes cancerígenos.

Por su parte, las observaciones que dan cuenta de una posible relación del cáncer con trastornos hereditarios datan de hace más de cien años. Todo lo cual nos hace ver que las bases del conocimiento actual de esta enfermedad, que aún presenta grandes incógnitas, fueron asentadas por un gran número de individuos talentosos en distintas épocas y regiones del mundo.

El cáncer es una enfermedad quizá tan antigua como el surgimiento de los primeros organismos multicelulares en nuestro planeta

Bajo la denominación de cáncer se engloban, en realidad, distintas enfermedades que varían en sus manifestaciones clínicas y en su respuesta a las medidas terapéuticas, pero que comparten mecanismos desencadenantes comunes.

Se han descrito más de cien formas distintas de cáncer de acuerdo con el órgano o tejido en el que se originan y el tipo de célula a partir del cual se forman. Los más frecuentes son los llamados carcinomas, que constituyen cerca del 90% de los cánceres, y que se generan en los epitelios o capas celulares que recubren la superficie de nuestro cuerpo. Por lo general éstos son tumores que ocurren a edad avanzada y cuya frecuencia puede incrementarse hasta mil veces entre los veinte y los sesenta años de edad. Entre ellos, los más comunes son los que afectan al pulmón, al intestino grueso, a las mamas y al cuello uterino.

Las leucemias y linfomas se producen a partir de las células formadoras de la sangre que residen en la médula ósea y en los tejidos linfáticos y, aunque son menos frecuentes que los carcinomas, causan un mayor impacto moral, social y económico pues afectan a niños y jóvenes reduciendo su esperanza de vida y productividad.

Los sarcomas son los más raros y se originan en las estructuras de soporte como el tejido fibroso, así como en los vasos sanguíneos.

El cáncer engloba una gran variedad de padecimientos que tienen como denominador común la proliferación celular incontrolada

Es difícil contestar a esa pregunta por la falta de datos que digan qué tan frecuente era esta enfermedad en el pasado, así como por la ausencia de registros de los casos de cáncer que se dan actualmente en cada país. Éste es, sin embargo, un tema que requiere reflexión.

Los patrones de enfermedad y muerte han evolucionado mucho en los últimos 150 años, sobre todo en los países desarrollados, de los cuales se han erradicado padecimientos transmisibles propios del subdesarrollo como la tuberculosis, difteria, fiebre escarlatina, tifoidea y disentería. Además, la esperanza de vida se ha incrementado (favorecida también por los progresos de los servicios asistenciales de salud, las campañas de vacunación y el desarrollo de medicamentos y terapias eficaces), lo que determina que un número mayor de individuos en la población alcance la edad en la que puede manifestarse un padecimiento maligno.

El cáncer es, hoy en día, una de las cinco primeras causas de defunción, tanto en países desarrollados como en desarrollo, y se calcula que cada año mueren en el mundo cerca de 4 300 000 personas a causa de esta enfermedad. Sin embargo, se ha observado que las formas predominantes de cáncer varían de un país a otro, o bien siguen una tendencia diferente (Tabla I). Así, por ejemplo, en Estados Unidos los tipos más comunes de cáncer son los del pulmón, intestino grueso y mama; en tanto que en México predominan, en los hombres, las leucemias y linfomas, los cánceres de próstata, pulmón y estómago, y en la mujer, el cáncer del cuello uterino y de mama (Tabla 2). En términos generales, el cáncer de pulmón tiende a aumentar en el mundo, mientras que el del estómago parece disminuir.

Se piensa que, de persistir las actuales tendencias, habrá una mayor incidencia (número de casos nuevos) de cáncer en casi todo el mundo, entre otras razones por el aumento de la esperanza de vida y el consumo de tabaco (asociado al cáncer de pulmón). Esta situación hace urgente la necesidad de establecer acciones para contrarrestar dichas tendencias y proteger a la población.

El aumento en la esperanza de vida en todos los países conlleva la posibilidad de un incremento en la frecuencia de algunas formas de cáncer. Esta tendencia puede contrarrestarse si se controla la exposición a agentes de riesgo como el tabaco.

Los tumores cancerosos constituyen agrupaciones de células que adquieren un comportamiento anormal de la capacidad de dividirse y dejan de respetar las reglas del organismo, las cuales imponen a las células normales de cada tejido un crecimiento restringido para que se logre un desarrollo armonioso del cuerpo humano.

El cambio de una célula normal a una cancerosa no parece tener lugar en un solo paso, sino que, al contrario, se produce por etapas. En aquellos tejidos accesibles a ser estudiados como la piel o el cuello del útero se han podido observar, en primer lugar, alteraciones sutiles de algunas células, las cuales adquieren una morfología y comportamiento distintos de los de las células vecinas, y constituyen lo que se conoce como metaplasias y displasias (cambios de un tipo celular en otro). El crecimiento de esas células alteradas puede acentuarse y dar lugar a un tumor localizado, que, si no invade a los tejidos vecinos, se considera benigno. Nuevas modificaciones en las células tumorales traen consigo una proliferación ilimitada que se extiende hacia los tejidos aledaños, lo que da lugar a tumores malignos o cancerosos. Para muchos tumores, la historia no se detiene ahí, y todavía puede suceder que se desprendan células que viajan a través del torrente sanguíneo para ir a anidarse en otros órganos y formar nuevos tumores o metástasis.

El crecimiento en etapas de los tumores cancerosos ofrece alternativas para interferir en su crecimiento, aliviar a los pacientes y evitar su muerte. Tal ocurre si se vigila periódicamente el cuello del útero mediante la toma de muestras y la observación del tejido que se descama (prueba de Papanicolau), lo que permite detectar, vigilar y tratar con éxito a mujeres en las que se observan los cambios antes señalados. Lo mismo sucede si las mujeres se efectúan por lo menos cada tres años una mamografía (radiografía de senos), y se autoexaminan regularmente los pechos para detectar oportunamente la aparición de pequeños nódulos que pudieran representar el crecimiento temprano de un cáncer, ya que, en esa fase, el padecimiento es curable. En la actualidad se calcula que el 50% de los pacientes con cáncer que reciben tratamiento oportuno y adecuado en las etapas iniciales del proceso se cura, por lo que debemos mantener una vigilancia constante de nuestro cuerpo y estar alerta a los cambios inexplicables para señalárselos al médico.

Los tumores cancerosos resultan de un largo proceso de cambios celulares que puede ser interrumpido si se detecta y atiende opotunamente.

¿Cuántos nos hemos preguntado cómo es que nuestro cuerpo se desarrolla tan armoniosamente a partir de la célula huevo formada por la unión de las dos células reproductoras de nuestros padres? Es ésta una pregunta que surge en nuestra mente al enterarnos de que el cáncer es resultado, en gran parte, de la desobediencia a los mecanismos que regulan la proliferación y diferenciación de las células de nuestro organismo. Dichos mecanismos parecen estar basados en formas complejas de comunicación intercelular, que permiten a las células reconocer a las de su misma estirpe, que limitan su expansión hacia sitios poblados por células de estirpes distintas, y que les indican cuándo deben dividirse y cuándo diferenciarse para llevar a cabo procesos y funciones especializadas. Las células cancerosas se comportan como si ignoraran las señales normales de comunicación, como si las obedecieran de una manera peculiar o como si generaran sus propias señales.

El estudio de las señales de comunicación intercelular es un campo en activo desarrollo, pues se espera que al conocerse las señales que informan a una célula sobre cuándo debe dividirse, detener su proliferación y diferenciarse, existirá la posibilidad de que una célula cancerosa readquiera su comportamiento normal. Esto es lo que se conoce como el tratamiento biológico del cáncer, el cual será menos agresivo que las actuales formas de tratamiento: cirugía, medicamentos químicos y radiaciones.

Las células de nuestro cuerpo constituyen una sociedad que funciona armoniosamente gracias a la obediencia de reglas de conducta y a un sistema de comunicación que las células cancerosas ignoran.

¿QUÉ SE SABE ACTUALMENTE SOBRE LAS SEñALES QUE REGULAN LA PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS?

Éste es un problema de investigación verdaderamente apasionante que revela los sorprendentes mecanismos con que cuentan los seres vivos, sobre todo los organismos multicelulares, para lograr su crecimiento y desarrollo. Es también un terreno muy complejo, por lo que sólo abordaremos aquellos aspectos que nos permitan entender el comportamiento aberrante de las células cancerosas.

Entre las formas que emplean las células para transmitirse los mensajes que modulan su comportamiento se encuentran las señales químicas, constituidas por una variedad de moléculas de diferente índole. En las primeras etapas de la evolución de un organismo a partir de la célula huevo que inicia su división activa, las señales que le indican cuándo y qué tanto dividirse y qué nuevas funciones desarrollará son, en un principio, elaboradas, secretadas y vueltas a captar por ellas mismas. A este tipo de modulación se le conoce como regulación autocrina.

Poco a poco, y a medida que se inicia la diferenciación celular, este tipo de regulación deja de funcionar para ser remplazada por otra, la regulación denominada paracrina, en la que unas células producen y secretan las señales y otras células vecinas las captan y responden a ellas.

Con la aparición de un sistema circulatorio y el crecimiento del organismo embrionario, las distancias se hacen más grandes y ahora las señales viajan de los lugares distantes donde se encuentran las células que las producen, hasta donde se encuentran las células receptoras, las cuales regulan sus funciones a través de estas señales. Esto es lo que conocemos como regulación endocrina (Figura 2).

A partir de investigaciones realizadas en cultivos celulares se han logrado aislar los llamados factores de crecimiento polipeptídicos, que son parte de este sistema de señales y que tiene entre sus funciones la de estimular a las células a dividirse.

Como es de esperarse, existen varios factores polipeptídicos que regulan el crecimiento de distintos tipos celulares, y que son reconocidos por ellos porque en la superficie externa de su membrana las células contienen una molécula receptora a la que puede unirse sólo un factor de crecimiento específico (tal y como ocurre con otras señales como las hormonas, mediadoras en la regulación endocrina, figura 3).

Figura 3. Características de la molécula receptora del factor de crecimiento epidérmico.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico está constituido por tres segmentos o dominios:

2) Un dominio transmembranal, compuesto por 23 aminoácidos hidrofóbicos que anclan al receptor a la membrana.

3) Un dominio intracelular que contiene 542 aminoácidos y posee una porción con actividad enzimática capaz de introducir grupos fosfatos (fosforilar) en otras proteínas y 4 sitios en que puede también ser fosforilada: una treonina (654) y tres tirosinas (1 068, 1 148 y 1 173).

Los factores de crecimiento son considerados como los primeros mensajeros porque al entrar en contacto con su receptor en la membrana celular desencadenan internamente toda una serie de cambios que están mediados por la participación de moléculas, a las cuales se les atribuye, por su función, el papel de segundos mensajeros (Figura 4). El resultado final de esta organización orquestal que constituye una verdadera cascada de reacciones bioquímicas, es que la célula se divida o bien opte por detener su proliferación y diferenciarse. Cuando hace una cosa o la otra depende, entre otros, del factor de crecimiento involucrado y del estado fisiológico de la célula.

Figura 4. Cascada de eventos intracelulares que desencadenan los factores de crecimiento plaquetarios (FCP).

En la figura se observa cómo la mólecula del factor de crecimiento plaquetario se une a su receptor, el cual es activado y a su vez activa a la enzima fosfolipasa C, posiblemente a través de una proteína "G" que se une a un guanositrofato (GTP). Esta enzima rompe un enlace fosfoéster del fosfatidil inositol difosfato, un fosfolípido de la capa interna de la membrana, dando lugar a la liberación de dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DG) e inositoltrifosfato (IF3).

La prostaglandina E estimula la síntesis de adenosín monofosfato cíclico (C-AMP) el cual participa en la activación de genes y en el desencadenamiento de la replicación del material genético y de la división celular.

En las células cancerosas se han descubierto cambios que afectan este mecanismo de comunicación a través de primeros y segundos mensajeros, de manera que su comportamiento corresponde al de una célula sometida a una regulación autocrina, es decir, la que parece no tener que depender de otras células para proliferar.

El sistema secuencial que desencadena la división celular ofrece una opotunidad excelente para el control del proceso mediante la activación y desactivación de moléculas mensajeras.

TABLA 1. Tipos de tumores frecuentes en un país y raros en otro

Localización del cáncer	Sexo	Países en los que se observa una frecuencia
Localización del cáncer	Sexo	Elevada	Baja

Piel	M	Australia (Queensland)	India (Bombay)
Esófago	M	Irán (Norte)	Nigeria
Estómago	M	Japón	Uganda
Hígado	M	Mozambique	Inglaterra
Colon	M	Estados Unidos	Nigeria

TABLA 2. Distribución de tipos de cáncer más frecuentes en México en 1987

Mujeres adultas		Hombres adultos
	10 486 casos		5 770 casos
Localización	%	Localización	%

Cuello uterino	30.7	Próstata	12.5
Mama	17	Linfomas	8.6
Ovario	4.1	Leucemias	6.2
Tiroides	3.3	Pulmón	6.2
Linfomas	3.2	Estómago	5.4
Útero	3.1	Vejiga	4.7
Otros	38.6	Otros	56.4