I. INTRODUCCI�N AL C�NCER

EL C�NCER parece ser una enfermedad tan antigua como lo es la vida en nuestro planeta. Son testimonio de ello los tumores encontrados en los huesos de f�siles de dinosaurios o en las momias humanas descubiertas en Egipto y Per�. Su estudio y tratamiento ha sido objeto de gran inter�s desde �pocas remotas en distintas culturas, lo cual ha quedado asentado en documentos llegados hasta nosotros, en los que se describe el avance del conocimiento, y que nos hacen ver el talento y capacidad de observaci�n y deducci�n de nuestros antepasados. Documentos que datan de 2000 a 1500 a�os a.C., como el Ramayana de la India o el papiro egipcio Ebers, por ejemplo, hacen referencia a este padecimiento. En tanto que su nombre, c�ncer, se inspir� en la observaci�n de los tumores de mama, que, al crecer, toman la forma de un cangrejo, seg�n explica Galeno (131-203 d.C.) en su tratado Definitiones Medicae (Figura I).

La cirug�a y el tratamiento con determinadas sustancias son recursos adoptados ya desde hace cientos de a�os para combatir esta mortal enfermedad; en el a�o 2000 a.C., se practicaba en la India la extirpaci�n de los tumores y alrededor del a�o 180 d.C. se inici� el empleo de ung�entos a base de ars�nico y plomo para el tratamiento de tumores.

El posible origen ambiental del c�ncer fue sugerido tambi�n hace ya m�s de doscientos a�os por los estudios realizados en Inglaterra en deshollinadores, en los que se descubri� una forma rara de tumor que se asoci� con el contacto continuo durante a�os con el holl�n. Este hallazgo en particular abri� la posibilidad de adoptar medidas para prevenir el c�ncer, identificando y controlando la exposici�n a los agentes cancer�genos.

Por su parte, las observaciones que dan cuenta de una posible relaci�n del c�ncer con trastornos hereditarios datan de hace m�s de cien a�os. Todo lo cual nos hace ver que las bases del conocimiento actual de esta enfermedad, que a�n presenta grandes inc�gnitas, fueron asentadas por un gran n�mero de individuos talentosos en distintas �pocas y regiones del mundo.

El c�ncer es una enfermedad quiz� tan antigua como el surgimiento de los primeros organismos multicelulares en nuestro planeta

Bajo la denominaci�n de c�ncer se engloban, en realidad, distintas enfermedades que var�an en sus manifestaciones cl�nicas y en su respuesta a las medidas terap�uticas, pero que comparten mecanismos desencadenantes comunes.

Se han descrito m�s de cien formas distintas de c�ncer de acuerdo con el �rgano o tejido en el que se originan y el tipo de c�lula a partir del cual se forman. Los m�s frecuentes son los llamados carcinomas, que constituyen cerca del 90% de los c�nceres, y que se generan en los epitelios o capas celulares que recubren la superficie de nuestro cuerpo. Por lo general �stos son tumores que ocurren a edad avanzada y cuya frecuencia puede incrementarse hasta mil veces entre los veinte y los sesenta a�os de edad. Entre ellos, los m�s comunes son los que afectan al pulm�n, al intestino grueso, a las mamas y al cuello uterino.

Las leucemias y linfomas se producen a partir de las c�lulas formadoras de la sangre que residen en la m�dula �sea y en los tejidos linf�ticos y, aunque son menos frecuentes que los carcinomas, causan un mayor impacto moral, social y econ�mico pues afectan a ni�os y j�venes reduciendo su esperanza de vida y productividad.

Los sarcomas son los m�s raros y se originan en las estructuras de soporte como el tejido fibroso, as� como en los vasos sanguíneos.

El c�ncer engloba una gran variedad de padecimientos que tienen como denominador com�n la proliferaci�n celular incontrolada

Es dif�cil contestar a esa pregunta por la falta de datos que digan qu� tan frecuente era esta enfermedad en el pasado, as� como por la ausencia de registros de los casos de c�ncer que se dan actualmente en cada pa�s. �ste es, sin embargo, un tema que requiere reflexi�n.

Los patrones de enfermedad y muerte han evolucionado mucho en los �ltimos 150 a�os, sobre todo en los pa�ses desarrollados, de los cuales se han erradicado padecimientos transmisibles propios del subdesarrollo como la tuberculosis, difteria, fiebre escarlatina, tifoidea y disenter�a. Adem�s, la esperanza de vida se ha incrementado (favorecida tambi�n por los progresos de los servicios asistenciales de salud, las campa�as de vacunaci�n y el desarrollo de medicamentos y terapias eficaces), lo que determina que un n�mero mayor de individuos en la poblaci�n alcance la edad en la que puede manifestarse un padecimiento maligno.

El c�ncer es, hoy en d�a, una de las cinco primeras causas de defunci�n, tanto en pa�ses desarrollados como en desarrollo, y se calcula que cada a�o mueren en el mundo cerca de 4 300 000 personas a causa de esta enfermedad. Sin embargo, se ha observado que las formas predominantes de c�ncer var�an de un pa�s a otro, o bien siguen una tendencia diferente (Tabla I). As�, por ejemplo, en Estados Unidos los tipos m�s comunes de c�ncer son los del pulm�n, intestino grueso y mama; en tanto que en M�xico predominan, en los hombres, las leucemias y linfomas, los c�nceres de pr�stata, pulm�n y est�mago, y en la mujer, el c�ncer del cuello uterino y de mama (Tabla 2). En t�rminos generales, el c�ncer de pulm�n tiende a aumentar en el mundo, mientras que el del est�mago parece disminuir.

Se piensa que, de persistir las actuales tendencias, habr� una mayor incidencia (n�mero de casos nuevos) de c�ncer en casi todo el mundo, entre otras razones por el aumento de la esperanza de vida y el consumo de tabaco (asociado al c�ncer de pulm�n). Esta situaci�n hace urgente la necesidad de establecer acciones para contrarrestar dichas tendencias y proteger a la poblaci�n.

El aumento en la esperanza de vida en todos los pa�ses conlleva la posibilidad de un incremento en la frecuencia de algunas formas de c�ncer. Esta tendencia puede contrarrestarse si se controla la exposici�n a agentes de riesgo como el tabaco.

Los tumores cancerosos constituyen agrupaciones de c�lulas que adquieren un comportamiento anormal de la capacidad de dividirse y dejan de respetar las reglas del organismo, las cuales imponen a las c�lulas normales de cada tejido un crecimiento restringido para que se logre un desarrollo armonioso del cuerpo humano.

El cambio de una c�lula normal a una cancerosa no parece tener lugar en un solo paso, sino que, al contrario, se produce por etapas. En aquellos tejidos accesibles a ser estudiados como la piel o el cuello del �tero se han podido observar, en primer lugar, alteraciones sutiles de algunas c�lulas, las cuales adquieren una morfolog�a y comportamiento distintos de los de las c�lulas vecinas, y constituyen lo que se conoce como metaplasias y displasias (cambios de un tipo celular en otro). El crecimiento de esas c�lulas alteradas puede acentuarse y dar lugar a un tumor localizado, que, si no invade a los tejidos vecinos, se considera benigno. Nuevas modificaciones en las c�lulas tumorales traen consigo una proliferaci�n ilimitada que se extiende hacia los tejidos aleda�os, lo que da lugar a tumores malignos o cancerosos. Para muchos tumores, la historia no se detiene ah�, y todav�a puede suceder que se desprendan c�lulas que viajan a trav�s del torrente sangu�neo para ir a anidarse en otros �rganos y formar nuevos tumores o met�stasis.

El crecimiento en etapas de los tumores cancerosos ofrece alternativas para interferir en su crecimiento, aliviar a los pacientes y evitar su muerte. Tal ocurre si se vigila peri�dicamente el cuello del �tero mediante la toma de muestras y la observaci�n del tejido que se descama (prueba de Papanicolau), lo que permite detectar, vigilar y tratar con �xito a mujeres en las que se observan los cambios antes se�alados. Lo mismo sucede si las mujeres se efect�an por lo menos cada tres a�os una mamograf�a (radiograf�a de senos), y se autoexaminan regularmente los pechos para detectar oportunamente la aparici�n de peque�os n�dulos que pudieran representar el crecimiento temprano de un c�ncer, ya que, en esa fase, el padecimiento es curable. En la actualidad se calcula que el 50% de los pacientes con c�ncer que reciben tratamiento oportuno y adecuado en las etapas iniciales del proceso se cura, por lo que debemos mantener una vigilancia constante de nuestro cuerpo y estar alerta a los cambios inexplicables para se�al�rselos al m�dico.

Los tumores cancerosos resultan de un largo proceso de cambios celulares que puede ser interrumpido si se detecta y atiende opotunamente.

�Cu�ntos nos hemos preguntado c�mo es que nuestro cuerpo se desarrolla tan armoniosamente a partir de la c�lula huevo formada por la uni�n de las dos c�lulas reproductoras de nuestros padres? Es �sta una pregunta que surge en nuestra mente al enterarnos de que el c�ncer es resultado, en gran parte, de la desobediencia a los mecanismos que regulan la proliferaci�n y diferenciaci�n de las c�lulas de nuestro organismo. Dichos mecanismos parecen estar basados en formas complejas de comunicaci�n intercelular, que permiten a las c�lulas reconocer a las de su misma estirpe, que limitan su expansi�n hacia sitios poblados por c�lulas de estirpes distintas, y que les indican cu�ndo deben dividirse y cu�ndo diferenciarse para llevar a cabo procesos y funciones especializadas. Las c�lulas cancerosas se comportan como si ignoraran las se�ales normales de comunicaci�n, como si las obedecieran de una manera peculiar o como si generaran sus propias se�ales.

El estudio de las se�ales de comunicaci�n intercelular es un campo en activo desarrollo, pues se espera que al conocerse las se�ales que informan a una c�lula sobre cu�ndo debe dividirse, detener su proliferaci�n y diferenciarse, existir� la posibilidad de que una c�lula cancerosa readquiera su comportamiento normal. Esto es lo que se conoce como el tratamiento biol�gico del c�ncer, el cual ser� menos agresivo que las actuales formas de tratamiento: cirug�a, medicamentos qu�micos y radiaciones.

Las c�lulas de nuestro cuerpo constituyen una sociedad que funciona armoniosamente gracias a la obediencia de reglas de conducta y a un sistema de comunicaci�n que las c�lulas cancerosas ignoran.

�QU� SE SABE ACTUALMENTE SOBRE LAS SE�ALES QUE REGULAN LA PROLIFERACI�N Y DIFERENCIACI�N DE LAS C�LULAS?

�ste es un problema de investigaci�n verdaderamente apasionante que revela los sorprendentes mecanismos con que cuentan los seres vivos, sobre todo los organismos multicelulares, para lograr su crecimiento y desarrollo. Es tambi�n un terreno muy complejo, por lo que s�lo abordaremos aquellos aspectos que nos permitan entender el comportamiento aberrante de las c�lulas cancerosas.

Entre las formas que emplean las c�lulas para transmitirse los mensajes que modulan su comportamiento se encuentran las se�ales qu�micas, constituidas por una variedad de mol�culas de diferente �ndole. En las primeras etapas de la evoluci�n de un organismo a partir de la c�lula huevo que inicia su divisi�n activa, las se�ales que le indican cu�ndo y qu� tanto dividirse y qu� nuevas funciones desarrollar� son, en un principio, elaboradas, secretadas y vueltas a captar por ellas mismas. A este tipo de modulaci�n se le conoce como regulaci�n autocrina.

Poco a poco, y a medida que se inicia la diferenciaci�n celular, este tipo de regulaci�n deja de funcionar para ser remplazada por otra, la regulaci�n denominada paracrina, en la que unas c�lulas producen y secretan las se�ales y otras c�lulas vecinas las captan y responden a ellas.

Con la aparici�n de un sistema circulatorio y el crecimiento del organismo embrionario, las distancias se hacen m�s grandes y ahora las se�ales viajan de los lugares distantes donde se encuentran las c�lulas que las producen, hasta donde se encuentran las c�lulas receptoras, las cuales regulan sus funciones a trav�s de estas se�ales. Esto es lo que conocemos como regulaci�n endocrina (Figura 2).

A partir de investigaciones realizadas en cultivos celulares se han logrado aislar los llamados factores de crecimiento polipept�dicos, que son parte de este sistema de se�ales y que tiene entre sus funciones la de estimular a las c�lulas a dividirse.

Como es de esperarse, existen varios factores polipept�dicos que regulan el crecimiento de distintos tipos celulares, y que son reconocidos por ellos porque en la superficie externa de su membrana las c�lulas contienen una mol�cula receptora a la que puede unirse s�lo un factor de crecimiento espec�fico (tal y como ocurre con otras se�ales como las hormonas, mediadoras en la regulaci�n endocrina, figura 3).

Figura 3. Caracter�sticas de la mol�cula receptora del factor de crecimiento epid�rmico.

El receptor del factor de crecimiento epid�rmico est� constituido por tres segmentos o dominios:

2) Un dominio transmembranal, compuesto por 23 amino�cidos hidrof�bicos que anclan al receptor a la membrana.

3) Un dominio intracelular que contiene 542 amino�cidos y posee una porci�n con actividad enzim�tica capaz de introducir grupos fosfatos (fosforilar) en otras prote�nas y 4 sitios en que puede tambi�n ser fosforilada: una treonina (654) y tres tirosinas (1 068, 1 148 y 1 173).

Los factores de crecimiento son considerados como los primeros mensajeros porque al entrar en contacto con su receptor en la membrana celular desencadenan internamente toda una serie de cambios que est�n mediados por la participaci�n de mol�culas, a las cuales se les atribuye, por su funci�n, el papel de segundos mensajeros (Figura 4). El resultado final de esta organizaci�n orquestal que constituye una verdadera cascada de reacciones bioqu�micas, es que la c�lula se divida o bien opte por detener su proliferaci�n y diferenciarse. Cuando hace una cosa o la otra depende, entre otros, del factor de crecimiento involucrado y del estado fisiol�gico de la c�lula.

Figura 4. Cascada de eventos intracelulares que desencadenan los factores de crecimiento plaquetarios (FCP).

En la figura se observa c�mo la m�lecula del factor de crecimiento plaquetario se une a su receptor, el cual es activado y a su vez activa a la enzima fosfolipasa C, posiblemente a trav�s de una prote�na "G" que se une a un guanositrofato (GTP). Esta enzima rompe un enlace fosfo�ster del fosfatidil inositol difosfato, un fosfol�pido de la capa interna de la membrana, dando lugar a la liberaci�n de dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DG) e inositoltrifosfato (IF3).

La prostaglandina E estimula la s�ntesis de adenos�n monofosfato c�clico (C-AMP) el cual participa en la activaci�n de genes y en el desencadenamiento de la replicaci�n del material gen�tico y de la divisi�n celular.

En las c�lulas cancerosas se han descubierto cambios que afectan este mecanismo de comunicaci�n a trav�s de primeros y segundos mensajeros, de manera que su comportamiento corresponde al de una c�lula sometida a una regulaci�n autocrina, es decir, la que parece no tener que depender de otras c�lulas para proliferar.

El sistema secuencial que desencadena la divisi�n celular ofrece una opotunidad excelente para el control del proceso mediante la activación y desactivaci�n de mol�culas mensajeras.

TABLA 1. Tipos de tumores frecuentes en un pa�s y raros en otro

Localización del cáncer	Sexo	Países en los que se observa una frecuencia
Localización del cáncer	Sexo	Elevada	Baja

Piel	M	Australia (Queensland)	India (Bombay)
Esófago	M	Irán (Norte)	Nigeria
Estómago	M	Japón	Uganda
Hígado	M	Mozambique	Inglaterra
Colon	M	Estados Unidos	Nigeria

TABLA 2. Distribuci�n de tipos de c�ncer m�s frecuentes en M�xico en 1987

Mujeres adultas		Hombres adultos
	10 486 casos		5 770 casos
Localización	%	Localización	%

Cuello uterino	30.7	Próstata	12.5
Mama	17	Linfomas	8.6
Ovario	4.1	Leucemias	6.2
Tiroides	3.3	Pulmón	6.2
Linfomas	3.2	Estómago	5.4
Útero	3.1	Vejiga	4.7
Otros	38.6	Otros	56.4