II. C�NCER Y HERENCIA

�C�MO SE REGULAN LAS SE�ALES MODULADORAS DE LA PROLIFERACI�N Y DIFERENCIACI�N CELULAR?

Uno de los grandes secretos de la vida es la forma en la que se ha generado, conservado, diversificado y transmitido la informaci�n que permite el surgimiento de los seres vivos —y su extraordinaria diversidad—, y que asegura adem�s la constancia de las caracter�sticas que definen a cada especie en particular (o sea, c�mo se ha estructurado y funciona la informaci�n hereditaria).

Es ahora de todos conocido que los seres vivos, cualquiera que sea su naturaleza, poseen informaci�n hereditaria contenida en los �cidos nucleicos, los cuales constituyen el material gen�tico. Estos �cidos nucleicos son el �cido desoxirribonucleico (ADN), el de la mayor�a de los seres vivos, y el �cido ribonucleico (ARN), el de ciertos virus. Los componentes fundamentales de dichos �cidos son los nucle�tidos, constituidos por cuatro bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina y timina (que en el ARN es remplazada por uracilo), m�s un az�car (desoxirribosa en el ADN y ribosa en el ARN) y un �cido fosf�rico. Dichos nucle�tidos son como las letras del alfabeto con el que se construye el c�digo gen�tico donde se almacena la informaci�n hereditaria.

Tambi�n nos es familiar que el ADN adopta la forma de dos cadenas que se enrollan en forma similar a la de una escalera de caracol, en la que los pelda�os est�n representados por el apareamiento de dos bases nitrogenadas (siempre adenina frente a timina, y guanina frente a citosina). El ADN de las c�lulas humanas se encuentra superenrollado, compactado y repartido en 23 pares de estructuras que conocemos como cromosomas y contiene segmentos con combinaciones espec�ficas de las cuatro bases, las cuales constituyen unidades de informaci�n conocidas como genes (Figura 5). Se sospecha que poseemos alrededor de 100 000 genes en lo que llamamos el genoma humano; dichos genes controlan la s�ntesis de otras tantas prote�nas (o de las cadenas de amino�cidos de los polip�ptidos que las forman), las cuales caracterizan a las c�lulas y desempe�an un papel importante en su estructura y funcionamiento.

En la regulaci�n de la lectura del mensaje hereditario contenido en los genes parece estar encerrada la clave del secreto de la vida al que hac�amos referencia. �sta podr�a ser una forma de interpretar la observaci�n de que nunca en la vida de una c�lula se leen simult�neamente todos sus genes, sino que, por el contrario, su lectura es dosificada de tal modo que permita esa maravillosa diversidad de formas y funciones de las c�lulas que nos conforman. La regulaci�n de la informaci�n hereditaria se parece a la elaboraci�n y lectura de un texto en donde es importante tanto el orden y combinaci�n de las palabras como las pausas y silencios al leer las frases y obedecer las puntuaciones.

Esta misma forma de regulaci�n se aplica a los procesos que llevan a la c�lula a dividirse y diferenciarse, y en los que las mol�culas proteicas clave que participan en ellos tambi�n est�n sujetas a los mecanismos de control que determinan cu�ndo y cu�nto deben leerse los genes que contienen la informaci�n para su s�ntesis. Hoy en d�a sabemos que diversas mol�culas proteicas a las que se hace referencia est�n codificadas por los llamados protooncogenes, o precursores de los genes del c�ncer u oncogenes.

Los oncogenes son versiones alteradas de genes que participan en las funciones de regulaci�n de la proliferaci�n y diferenciaci�n celular (protooncogenes) y que se expresan de manera inadecuada en momentos inoportunos o en c�lulas no apropiadas.

Es importante mencionar que, aunada a la regulaci�n gen�tica de las se�ales que participan en la modulaci�n de la divisi�n y diferenciaci�n celular, existe otra forma de regulaci�n que se desencadena cuando el factor de crecimiento se une a su receptor. Se trata de los procesos de fosforilaci�n que se repiten una y otra vez a distintos niveles para lograr, mediante la introducci�n de grupos fosfato en los amino�cidos clave de las prote�nas, ya sea su activaci�n o, por el contrario, el bloqueo de sus funciones. De esta manera, el factor de crecimiento produce un pulso que da lugar a una sola divisi�n celular, ya que las prote�nas activadas directa o indirectamente (incluyendo la que constituye su propio receptor), al final del proceso se inactivan mediante fosforilaci�n de un amino�cido espec�fico (tirosina, figura 6), con lo que se apaga el circuito. Esto hace que una c�lula normal tenga que esperar la llegada de una nueva se�al para volver a dividirse. En las c�lulas cancerosas esta forma de regulaci�n est� tambi�n alterada, pues algunas de las mol�culas proteicas que deber�an ser inactivadas han perdido, en el sitio preciso, el amino�cido clave que requiere ser fosforilado para apagarlas.

Todo lo anterior muestra la versatilidad de la fosforilaci�n, ya que la introducci�n de grupos fosfato constituye un interruptor que, seg�n donde ocurra, provoca el encendido o el apagado del proceso de divisi�n celular.

El proceso de fosforilaci�n tambi�n permite entender por qu� una peque�a mutaci�n en el material gen�tico, la cual da lugar a un cambio de un amino�cido por otro en una prote�na participante en la divisi�n celular, puede hacer que las c�lulas proliferen continuamente al perderse el sitio en el que se introduce un grupo fosfato para bloquear su actividad.

El proceso que desencadena la divisi�n celular es como un bello fuego de artificio que se enciende con una flama y poco a poco, una tras otra, va alumbrando figuras y culmina con la aparici�n de una imagen para luego, en un instante, apagarse por completo. Por el contrario, en las c�lulas cancerosas el sistema permanece encedido todo el tiempo.

La historia del descubrimiento de los oncogenes est� ligada con la de la identificaci�n del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves. Hace cerca de 80 a�os el pat�logo Francis Peyton Rous decidi� inyectar a docenas de gallinas con el filtrado que obtuvo al tamizar, a trav�s de una malla muy fina, una suspensi�n de c�lulas de un tumor obtenido por autopsia de una gallina de la misma raza. Con este procedimiento logr� reproducir el tumor y sospech� que el agente causal deber�a ser de menor tama�o que las c�lulas y que las bacterias, por lo que podr�a corresponder a un virus, aunque no lo design� as� sino como un agente tumoral. Cabe mencionar que el doctor Rous recibi� el premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos en 1966.

M�s recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 tambi�n con el Premio Nobel de Medicina, inform� que el gen v-src, el cual permite al virus causante del sarcoma de Rous inducir el tumor, tambi�n est� contenido en las c�lulas normales no tan s�lo de la gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo al ser humano. Logr� este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnolog�as de la llamada ingenier�a gen�tica, que permitieron, en primer lugar, copiar al gen v-src mediante una enzima que puede generar una versi�n de ADN a partir de la hebra de ARN del genoma viral (transcriptasa reversa). El siguiente paso consisti� en multiplicar el n�mero de copias del gen v-src, marc�ndolas con un is�topo radioactivo para poder seguir su destino. Finalmente las puso en contacto con el ADN desnaturalizado (separado en sus dos hebras) extra�do de los distintos tipos celulares. Esto trajo como resultado la formaci�n de algunas cadenas h�bridas (que conten�an una hebra de ADN marcado, la copiada del genoma viral, y otra sin marcar, proveniente de la c�lula donadora), que revelaron zonas de homolog�a y descubrieron la misma secuencia en las c�lulas normales.

El estudio de la secuencia de nucle�tidos del gen src permiti�, adem�s, descubrir que, por su organizaci�n (presencia de secuencias conocidas como exones e intrones t�picas de los genes animales pero no virales), ese gen no pertenec�a al virus, sino que debi� ser arrastrado por �ste despu�s de unirse y desprenderse del material gen�tico de alguna c�lula hospedera (Figura 7). M�s a�n, sus hom�logos en las c�lulas normales resultaron ser genes activos y fue tambi�n el grupo del doctor Bishop quien descubri� la prote�na codificada por el gen src (llamado c-src porque corresponde a la versi�n celular de ese gen), a la que denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente, result� ser una prote�na fuertemente unida a la superficie interior de la membrana celular y capaz de fosforilar a las tirosinas.

Hoy se sabe que en las c�lulas cancerosas que contienen activo el oncog�n c-src: est� presente una prote�na pp60c-src a la que, curiosamente, le falta, en un sitio peculiar, una tirosina, que en su versi�n normal es fosforilada, como mecanismo para bloquear la propia actividad fosforilante de la prote�na pp60c-src. Tal parece ser la explicaci�n por la cual esa prote�na est� permanentemente funcionando e introduciendo grupos fosfato en otras prote�nas, en el caso de las c�lulas tumorales.

Ciertos virus pueden secuestrar porciones del material gen�tico de las c�lulas a las que infectan llev�ndolo consigo de una c�lula a otra como si fuera propio.

Los virus cuyo material gen�tico est� constituido por ARN y que tienen la capacidad de inducir la s�ntesis de la enzima transcriptasa reversa, pueden hacer copias de ADN a partir de su ARN e insertarse en el genoma de las c�lulas hospederas como lo hace el virus del sarcoma de Rous. A estos virus se les conoce como retrovirus y constituyen una familia a la cual pertenece el virus del sida y otros que no causan enfermedades y que parecen formar parte integrante de algunas c�lulas y participar en la regulaci�n de sus procesos de diferenciaci�n.

Los retrovirus que producen c�ncer lo hacen de dos maneras:

1) Unos son portadores de oncogenes que alteran la maquinaria celular provocando una proliferaci�n incontrolada de las c�lulas hospederas. Se conocen cerca de 20 oncogenes virales asociados con formas particulares de c�ncer y cada una tiene un protooncog�n correspondiente en las c�lulas a las que infectan.

2) Otros retrovirus no portan oncongenes, pero al integrarse al cromosona de la c�lula receptora alteran la estructura o funci�n de los genes aleda�os al lugar de su inserci�n. Los genes afectados son considerados como protooncogenes potenciales cuya expresi�n puede alterarse, lo que trae consigo la transformaci�n de las c�lulas.

Los retrovirus se han vinculado con la leucemia de c�lulas T en humanos adultos caracter�stica del sur de Jap�n y de las islas del Caribe. Aunque tambi�n existen evidencias de que virus cuyo material gen�tico es ADN pueden asociarse con otros padecimientos malignos en el humano, como sucede con el virus de la hepatitis B o con los papilomavirus relacionados con el c�ncer de pene en el hombre y el de cuello uterino en la mujer, as� como el llamado virus de Epstein-Barr, vinculado con los linfomas de Burkitt y con el c�ncer nasofar�ngeo.

Los virus que insertan su material gen�tico en el ADN de nuestras c�lulas pueden ocasionar problemas de desregulaci�n en la lectura de la informaci�n hereditaria y modificar el comportamiento celular.

Obviamente el descubrimiento de la existencia de los oncogenes produjo gran entusiasmo y una b�squeda activa de su presencia en las c�lulas cancerosas, que a�n no termina y ha dado lugar a una multitud de datos no del todo f�ciles de descifrar. Se piensa que pronto se requerir� elaborar diagramas con casillas y redes de comunicaci�n, como los que se emplean para describir circuitos electr�nicos, sistemas telef�nicos o de computaci�n, para lograr establecer los v�nculos entre oncogenes, sus productos proteicos, las cadenas bioqu�micas que regulan la divisi�n y proliferaci�n celular, los cambios en el comportamiento celular y los c�nceres resultantes.

A pesar de que todav�a no se cuenta con esta informaci�n, ya ahora destacan ciertos elementos que se repiten y permiten inferir algunos de los papeles que desempe�an oncogenes y sus consecuencias. Por ejemplo, es notable el hecho de que numerosos oncogenes ya han sido vinculados con alg�n elemento relacionado con el control de la proliferaci�n celular (Tabla 3). Los productos de tres de los oncogenes enlistados en la tabla (fos, myc y myb) se localizan en el n�cleo de las c�lulas y parecen participar en la activaci�n de genes que provocan la divisi�n celular. En tanto que los productos de los oncogenes restantes se encuentran en la membrana o cerca de ella. Tal es el caso de erb, que es una versi�n alterada del receptor del factor de crecimiento epid�rmico a la que le falta el dominio externo, por lo que se encuentra permanentemente activo. Por su parte, sis controla la s�ntesis de la cadena B del factor de crecimiento plaquetario, y los restantes est�n relacionados con enzimas fosforilantes (prote�nas cinasas) (Figura 8).

Figura 8. Participaci�n de los factores del crecimiento y productos oncog�nicos en la proliferaci�n celular.

En esta figura se puede observar c�mo el factor de crecimiento transformante de tipo beta (FCT- ß) al unirse a su receptor, activa la expresi�n del oncog�n c-sis, el cual determina la s�ntesis del factor de crecimiento plaquetario

(FCP).

Este factor, a su vez, se une a su receptor e induce la activaci�n de la fosfolipasa C, probablemente a trav�s de una prote�na G (�p-21 codificada por el oncog�n ras?). La fosfolipasa rompe al fosfatidil inositol difosfato

 
  (FID)

liberando al inositol trifosfato (IF3) y al diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la activaci�n de la prote�na cinasa C, a la formaci�n de �cido araquid�nico y prostaglandinas. La prostaglandina E se une a un receptor e induce la s�ntesis del adenos�n monofosfato c�clico y la activaci�n del oncog�n myc, todo lo cual provoca la s�ntesis de prote�nas, del ADN y la divisi�n celular, junto con la reorganizaci�n de las prote�nas del citoesqueleto (actina y vinculina), bajo la influencia del incremento del calcio citopl�smico y de la elevaci�n del pH intracelular. Por su parte, el oncog�n erb-B determina la s�ntesis del dominio interno del receptor del factor de crecimiento epid�rmico, el cual es regulado por la acci�n fosforilante de la prote�na C inducida por FCP.

Se ha descubierto tambi�n que no basta con que se active un oncog�n en una c�lula para que �sta adquiera las caracter�sticas de una c�lula cancerosa, sino que se requiere por lo menos la participaci�n de dos oncogenes. As�, por ejemplo, ni el oncog�n Ela ni el Elb del adenovirus pueden inducir tumorigenicidad por separado, pero actuando juntos provocan la transformaci�n maligna de las c�lulas; lo mismo ocurre con los oncogenes celulares ras y myc que por s� solos no son suficientes para inducir tumores, lo que s� ocurre cuando se activan ambos.

Cada d�a se aprende algo nuevo sobre los oncogenes, pero todo parece girar en torno de unos cuantos principios. As�, por ejemplo, la localizaci�n de sus productos proteicos en el citoplasma o el n�cleo parece desempe�ar un papel clave en su funci�n, tambi�n sorprende saber que, con unos cuantos genes y dependiendo del orden en que se activen o de la combinaci�n de oncogenes activos, se pueden dar modalidades distintas del c�ncer.

Se ha mencionado ya que la integraci�n de los virus en el ADN de las c�lulas hospederas puede modificar la estructura o funci�n de los protooncogenes, activ�ndolos y convirti�ndolos en oncogenes.

En las c�lulas que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la activaci�n anormal de los protooncogenes, se ha visto que �sta puede producirse como resultado de tres mecanismos (Tabla 4):

—Una mutaci�n puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se refleja en un cambio en la secuencia de amino�cidos de la prote�na oncog�nica.

—Una movilizaci�n (translocaci�n) del onocog�n a otro cromosoma, al que se ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a manifestarse,

—La multiplicaci�n en el n�mero de copias del oncog�n (amplificaci�n).

Se ha visto que la activaci�n de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales mediante el empleo de sustancias cancer�genas o por rayos X (Tabla 5). As�, por ejemplo, se ha encontrado el oncog�n H-ras-1 en carcinomas de c�lulas escamosas inducidos en la piel de ratones por la aplicaci�n de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA),seguida de la administraci�n de �steres de forbol, y en c�nceres mamarlos producidos durante el desarrollo sexual por N-nitroso-N-metilurea (NMU). Tambi�n se ha visto que el oncog�n ras puede activarse en adenomas y carcinomas "espont�neos" en el rat�n (cepa B6C3FI empleada en bioensayos de carcinog�nesis).

Lo anterior muestra que se puede inducir la activaci�n de oncogenes tanto por la exposici�n a agentes f�sicos, qu�micos y virales, como probablemente por la intervenci�n de factores end�genos que hacen a algunos individuos m�s propensos a desarrollar "espont�neamente" c�ncer.

Un gen normal puede convertirse en un gen del c�ncer al ser alterado por agentes ambientales o generados dentro de nuestro organismo cuando fallan los mecanismos de protecci�n de los que disponemos. Algunas personas tienen mecanismos de protecci�n ineficientes que las hacen m�s propensas a padecer c�ncer.

Los estudios experimentales de inducci�n de c�ncer en la piel de ratones por la aplicaci�n de compuestos qu�micos, ha sido una rica fuente de informaci�n en lo que se refiere al conocimiento y caracterizaci�n de las etapas por las que atraviesa el proceso de carcinog�nesis.

En la d�cada de 1940, diversos trabajos mostraron que ciertas sustancias, administradas en una dosis alta, eran capaces de provocar tumores malignos por s� solas, por lo que se les denomin� carcin�genos completos. Por el contrario, se observ� que una dosis baja de dichas sustancias s�lo produc�a c�ncer si se acompa�aba de la aplicaci�n repetida de otra sustancia capaz de promover la divisi�n celular (agente promotor). En un principio tal hallazgo hizo pensar que el c�ncer pasaba por una primera etapa de "iniciaci�n'' (inducida por un agente iniciador), seguida por una segunda etapa de "promoci�n".

M�s tard� se descubri� que si se aplicaba alguna dosis de un agente iniciador y se espaciaba hasta un a�o la aplicaci�n del promotor, tambi�n se produc�an tumores malignos. Esto llev� a pensar que la c�lula "guardaba la memoria" del cambio provocado por el iniciador; dicho cambio, entonces, era irreversible y deber�a corresponder a una mutaci�n, es decir, a una modificaci�n en el material gen�tico de la c�lula. Se descubri� adem�s que la aplicaci�n de un promotor en ausencia del iniciador o durante un tiempo insuficiente, no era capaz de provocar tumores (Figura 9).

Figura 9. Inducci�n de tumores por la aplicaci�n de iniciadores y promotores

El estudio de los tumores permiti� la identificaci�n de m�ltiples cambios en el n�mero y estructura de los cromosomas de las c�lulas tumorales, a medida que se volv�an invasivos. Esto, junto con otros hallazgos, llev� a concluir la existencia de una tercera etapa en el desarrollo del c�ncer: la "progresi�n tumoral", as� como a considerar que se requer�a un segundo acontecimiento gen�tico (probablemente mediado por una alteraci�n cromos�mica) para que las c�lulas adquirieran verdaderamente caracter�sticas cancerosas (Figura 10).

Como se mencion� anteriormente, se han aislado oncogenes portadores de mutaciones puntuales (H-ras1) en tumores provocados por la aplicaci�n sucesiva de iniciadores (DMBA) y promotores (�steres de forbol), lo cual coincide con la hip�tesis de que el inicio del c�ncer est� mediado por un cambio gen�tico. Tambi�n apoya esta idea el hallazgo del oncog�n H-ras activado en papilomas, considerados como la fase premaligna de los c�nceres de piel. Numerosas observaciones corroboran la intervenci�n de mutaciones puntuales en los oncogenes de la familia ras, como paso inicial en diversas formas de carcinog�nesis, aunque no en todas, lo que indica que tambi�n otros cambios pueden iniciar el proceso; de ellos se hablar� m�s adelante.

Algo interesante ha sido encontrar que las mutaciones en el protooncog�n ras se dan repetidamente en dos codones (secuencia de tres nucle�tidos) espec�ficos, que ocupan las posiciones 12 (Guanina-Guanina-Adenina) y 61 (Citosina-Adenina-Adenina). Esas mutaciones tienen como resultado que en la prote�na p2l, codificada por ras, se altere el sitio clave que le permite unirse al GTP, con lo que �ste permanece m�s tiempo unido a ella; como consecuencia final de lo anterior, tambi�n se altera la regulaci�n de la divisi�n celular.

Sumado a eso, se ha visto que en los carcinomas de piel, que corresponden a la fase de progresi�n tumoral o transformaci�n maligna de los papilomas, el oncog�n ras mutado puede amplificarse. Esto coincide con la propuesta de la producci�n de un segundo acontecimiento gen�tico, que desencadena la malignizaci�n. Tambi�n se ha observado una estrecha asociaci�n entre la amplificaci�n del oncog�n myc y los estados avanzados del c�ncer; por ello se considera pues, que dicha amplificaci�n contribuye a la progresi�n, como sucede en el c�ncer del cuello del �tero. Los oncogenes ras y myc parecen complementarse uno a otro, y si, como ya se hab�a mencionado, cada uno por separado no induce por s� mismo la transformaci�n maligna completa de las c�lulas, ello s� ocurre si ambos son activados.

Si se analiza la figura 8 se puede ver c�mo ras y myc toman parte secuencialmente en una de las cascadas bioqu�micas que desencadenan la divisi�n celular. Se ha visto que, curiosamente, agentes promotores como los �steres de forbol y en particular el TPA (12-0-tetradecanoilforbol 13-acetato) parecen estimular la proliferaci�n celular de manera muy similar a como lo hacen los factores de crecimiento y poseen receptores en la membrana celular de fibroblastos y c�lulas epid�rmicas del rat�n. El TPA, al igual que el factor de crecimiento plaquetario, estimula la activaci�n de una prote�na cinasa C, otro elemento clave en la regulaci�n de la divisi�n celular que aparece ubicado en la cadena de sucesos que se describen en la figura 8.

Diversas pruebas indican que las fases por las que atraviesa el proceso de carcinog�nesis se asocian con cambios peculiares en distintos grupos de oncogenes; se est� investigando el significado de esos cambios.

�QU� FACTORES DENTRO DEL ORGANISMO PUEDEN FAVORECER LA ACTIVACI�N DE ONCOGENES?

La investigaci�n de los procesos bioqu�micos normales de las c�lulas ha permitido descubrir que incluyen la producci�n de mol�culas muy reactivas (radicales libres) que pueden ocasionar da�os celulares y provocar lesiones en el ADN.

Por ejemplo, el ox�geno y el hierro, dos elementos esenciales de la vida, est�n implicados en la formaci�n de radicales sumamente t�xicos. El ox�geno es f�cilmente reducido para dar lugar a la formaci�n del ani�n super�xido (

) y enseguida a per�xido de hidr�geno (

), ambos radicales altamente t�xicos son producidos por los leucocitos neutr�filos como un mecanismo natural para combatir las infecciones microbianas. El hierro inorg�nico es capaz de catalizar la conversi�n del ani�n super�xido y del per�xido de hidr�geno en radicales mucho m�s t�xicos como los radicales hidroxilos (OH). Estos se han asociado con la peroxidaci�n de los l�pidos de las membranas y la inducci�n de rompimientos cromos�micos y alteraci�n de las bases del ADN.

Al conocerse que agentes inflamatorios pueden actuar como promotores en el proceso de carcinog�nesis, se ha pensado que esto puede ser el resultado de la liberaci�n de radicales libres, como ocurre en los procesos inflamatorios en los que intervienen los leucocitos neutr�filos antes citados. A esto se suman las observaciones de rompimientos cromos�micos y alteraciones oxidativas del ADN en presencia de agentes promotores.

Afortunadamente, los seres vivos han desrrollado mecanismos para protegerse de los efectos indeseables de los radicales libres; entre ellos se encuentran las enzimas super�xido desmutasa y catalasa, que catalizan la conversi�n del ani�n super�xido a per�xido y la de �ste en agua y ox�geno. Adem�s, existen otros componentes celulares o sustancias ingeridas con los alimentos que atrapan a los radicales libres, como el glutati�n, los flavonoides, retinoides y la vitamina C; por lo que la nutrici�n se vuelve un elemento esencial contra las lesiones autooxidantes pues aporta dichos elementos protectores. Coinciden en destacar la importancia de la alimentaci�n las observaciones que demuestran que se puede inhibir la liberaci�n de radicales libres, la expresi�n de oncogenes y la promoci�n con el empleo de la vitamina C, los retinoides, el aceite de cebolla y los inhibidores de proteasas.

Se sospecha que algunos individuos tienen deficiencias en los mecanismos de defensa en contra de los radicales libres, ya sea por problemas hereditarios que afectan sus sistemas enzim�ticos o por problemas nutricionales, y que esto pueda ocasionarles una mayor susceptibilidad a sufrir c�ncer tanto por la agresi�n de radicales end�genos como por la producida por agentes ambientales oxidantes.

Dentro de nuestro organismo se llevan a cabo procesos en los que se generan mol�culas sumamente reactivas que, de no ser estabilizadas, pueden ocasionar da�os gen�ticos o est�mulos proliferativos, los cuales provocan el desarrollo de c�ncer en individuos desprovistos de defensas en contra de ellas.

�EXISTEN PROTE�NAS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO ANORMAL DE LAS C�LULAS CANCEROSAS?

Las c�lulas cancerosas se distinguen, adem�s de su proliferaci�n aut�noma y continua, por alteraciones relacionadas con la diferenciaci�n celular. Ya se describi� c�mo en las etapas iniciales del proceso de carcinog�nesis las c�lulas muestran cambios que las hacen diferentes de las c�lulas del tejido al que pertenecen y conducen a lo que se conoce como metaplasias, displasias, proliferaciones focales y papilomas. Esto ha llevado a pensar que la proliferaci�n de estas c�lulas premalignas resulta tambi�n de un impedimento para seguir sus procesos normales de diferenciaci�n.

Al investigar los mecanismos de diferenciaci�n celular, se ha descubierto que est�n basados en sistemas complejos de se�ales y cascadas bioqu�micas, similares a las descritas con respecto de la regulaci�n de la proliferaci�n celular; se ha confirmado pues que intervienen primeros mensajeros (como los factores de crecimiento) y segundos mensajeros, o sea que las mismas prote�nas reguladores deben intervenir en los dos procesos. Ahora se estudia a qu� obedecen los diferentes resultados y en qu� condiciones una se�al lleva a la c�lula a dividirse y en cu�les otras induce su diferenciaci�n.

El factor de crecimiento transformante tipo beta (FCT-b es un caso particularmente ilustrativo de la doble funci�n de las prote�nas reguladoras a las que se hace referencia (Figura 8), FCT-b funciona como un estimulador del crecimiento s�lo en ciertas c�lulas fibrobl�sticas, a las que parece inducir a sintetizar, secretar y responder en forma autocrina a un factor de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario codificado por el protooncog�n c-sis, que a su vez es activado por el est�mulo de FCT-b, que las lleva a dividirse. Existen pruebas de que este factor interviene en los procesos de cicatrizaci�n, en los que es necesaria la proliferaci�n de fibroblastos para cerrar heridas. Sin embargo, su funci�n m�s usual, pero menos conocida desde el punto de vista mec�nico, es la inhibici�n de la divisi�n celular. En este caso tambi�n parece provocar la producci�n y respuesta autocrina a una prote�na inhibitoria, la cual bloquea m�s eficientemente a c�lulas normales que a cancerosas; esto parece indicar que las c�lulas cancerosas han sufrido cambios que las hacen menos susceptibles a los inhibidores del crecimiento que produce el organismo como parte de los mecanismos de homeostasis.

Las c�lulas precursoras de los componentes de la sangre (hematopoi�ticas) constituyen un modelo para el estudio de los mecanismos que llevan a las c�lulas a decidir entre proliferar y diferenciarse, pues se ha visto que los protooncogenes que inducen en ellas la divisi�n tambi�n dan lugar a un bloqueo aparente en la diferenciaci�n terminal.

El conocimiento de los mecanismos por los cuales las c�lulas cancerosas bloquean su capacidad de diferenciarse, as� como de las prote�nas que act�an en cada tipo particular como se�ales para inducir la diferenciaci�n, se espera lleve a descubrir el modo de inducir a las c�lulas tumorales a proseguir su diferenciaci�n normal. En este aspecto el modelo de las c�lulas hematopoi�ticas ha aportado resultados esperanzadores, por lo menos en los ensayos hechos en cultivos celulares.

Las c�lulas no parecen necesitar de recursos y mecanismos distintos para realizar funciones diferentes como proliferar o diferenciarse, sino que su comportamiento depende de la combinaci�n, secuencia e intensidad de la intervenci�n de unas cuantas mol�culas clave, lo cual hace pensar que se puede reorientar el comportamiento de las c�lulas cancerosas utilizando mensajes adecuados.

�EXISTEN GENES ESPEC�FICOS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO CANCEROSO DE LAS C�LULAS?

En experimentos de fusi�n de c�lulas normales con otras de tumores animales o transformadas por virus oncog�nicos, se ha logrado suprimir la tumorigenicidad de estas �ltimas. Esto ha hecho suponer la existencia, en las c�lulas normales, de genes que pueden suprimir la manifestaci�n de las caracter�sticas cancerosas provocadas por los oncogenes.

Algo similar a lo anterior se ha descubierto en el estudio de las c�lulas del c�ncer del cuello del �tero, que, como se se�al� antes, est� asociado con la infecci�n por virus oncog�nicos. En este caso particular, la supresi�n del comportamiento tumoral por la fusi�n con c�lulas normales hablar�a en favor de que en las c�lulas humanas existen mecanismos de defensa ancestrales que las protegen de los efectos adversos de los virus que producen c�ncer. Es posible que la mutaci�n o inactivaci�n de los genes supresores sea lo que tiene como consecuencia el que los oncogenes virales queden libres de manifestarse. La observaci�n de la existencia de un mayor riesgo de desarrollar el c�ncer de �tero en las mujeres fumadoras hace creer que los agentes mutag�nicos presentes en el tabaco pudieran ser los responsables de la inactivaci�n de los genes supresores.

Todo parece indicar que en el material hereditario de nuestras c�lulas est� contenida la informaci�n que, de acuerdo con las circunstancias, puede favorecer o impedir el desarrollo del c�ncer.

El descubrimiento de familias en las que numerosos miembros padecieron c�ncer a lo largo de varias generaciones ha llamado la atenci�n desde hace mucho tiempo. Entre 1866 y 1869, el m�dico franc�s P. Broca describi� a una familia en la que murieron de c�ncer la madre, sus cuatro hijas y ocho de los hijos de �stas. El m�dico ingl�s W. Williams refiere una experiencia similar en 1898, en la que una mujer afectada por c�ncer uterino sufri� la p�rdida de dos hermanas, de su madre, una t�a y su abuela por l�nea materna, todas ellas por el mismo tipo de c�ncer. Estudios semejantes en pa�ses como Estados Unidos han notificado la muerte por c�ncer de 13 individuos de una misma familia a lo largo de cinco generaciones, en diez de los cuales el c�ncer atac� el intestino grueso.

Estas observaciones sugirieron un modo de transmisi�n hereditario en esas familias. Se calcula que los c�nceres de esta �ndole constituyen alrededor del 1% del total de casos de esta enfermedad.

Es preciso hacer notar que en los pa�ses en los que el c�ncer ocupa uno de los primeros lugares como causa de enfermedad y muerte no es raro ver aparecer en una misma familia m�s de un caso de este padecimiento. Esto es lo que ocurre en Estados Unidos, en donde 20% de las muertes se deben al c�ncer y uno de cada cinco individuos fallece por esta enfermedad. A pesar de ello, varias caracter�sticas permiten distinguir los casos de transmisi�n hereditaria, entre las cuales se encuentran las siguientes:

—Asociaci�n entre casos de c�ncer, padecimientos hereditarios, malformaciones al nacimiento y abortos en la misma familia.

A la fecha, se han identificado alrededor de 50 tipos de c�ncer hereditario como los que aparecen listados a continuaci�n y se sospecha que existen muchos m�s:

Se ha observado en el caso del c�ncer de mama que puede existir una propensi�n en ciertas familias a que m�s de un miembro de sexo femenino de la familia desarrolle la enfermedad. Por ello, y como una medida para detectar oportunamente el inicio de un tumor, se recomienda que mujeres cuyas madres, t�as, abuelas maternas o hermanas hayan tenido c�ncer de mama vigilen continuamente sus senos para detectar n�dulos precursores.

La existencia en el �rbol geneal�gico de una familia de m�ltiples casos de c�ncer, sobre todo de un mismo tipo, debe alertar sobre la existencia de una propensi�n hereditaria, para establecer vigilancia m�dica de los individuos sanos.

Las observaciones realizadas por el doctor A. G. Knudson colaboradores en los pacientes afectados por retinoblastoma han permitido vislumbrar c�mo se originan los c�nceres hereditarios y su posible relaci�n con los oncogenes.

El retinoblastoma es un tumor de los ojos que se origina en las c�lulas de la retina y los individuos que lo padecen pueden pertenecer a dos grupos (hereditario y no hereditario). En uno de dichos grupos, el c�ncer hace su aparici�n antes del primer a�o de vida, frecuentemente es bilateral, o sea que afecta a ambos ojos, y los individuos que lo padecen tienen, por lo general, un progenitor tambi�n afectado por la misma forma de c�ncer (el tumor puede ser extirpado y los individuos sobreviven y pueden reproducirse, aunque transmiten la propensi�n a desarrollar el tumor a sus descendientes).

El otro grupo de individuos presenta el tumor m�s tarde, pero antes de los cinco a�os de edad (despu�s de esa edad los retinoblastos dejan de dividirse y son menos susceptibles a transformarse en c�lulas cancerosas), adem�s de que es com�n que s�lo tengan un tumor en un ojo y no tienen parientes afectados.

Lo anterior hizo suponer al doctor Knudson que los casos de retinoblastoma hereditario deber�an ser causados por la transmisi�n de un gen recesivo, que no se manifiesta sino hasta que su hom�logo normal (todos los genes de las c�lulas, salvo algunos de los cromosomas sexuales, se presentan en pares) sufre una mutaci�n que lo inactiva o se pierde. En los individuos que no presentan la forma hereditaria del tumor, Knudson supuso que se requer�an dos mutaciones sucesivas para inactivar a los dos genes y provocar el tumor, por ello era m�s probable que tuvieran tumores s�lo en un ojo.

Estos descubrimientos coinciden con algunos de los planteamientos sobre el proceso de carcinog�nesis hechos anteriormente, pues en la evoluci�n del retinoblastoma tambi�n se da por etapas; las c�lulas sufren primero un acontecimiento gen�tico que las prepara (iniciaci�n) para responder despu�s, tras una segunda mutaci�n, con un comportamiento proliferativo anormal. En este caso se interpret� que el papel que desempe�an los genes participantes se parec�a al de un posible antioncog�n que mientras se encuentra en su versi�n normal suprime la expresi�n de los oncogenes, pero al inactivarse lo deja libre para manifestarse. Algo similar se ha encontrado en otro tumor de tipo hereditario, el tumor de Wilms cuyo gen participante se localiza en el cromosoma 11, y en el c�ncer de mama de origen familiar.

No se sabe a�n qu� relaci�n existe entre estos antioncogenes y los genes supresores del comportamiento canceroso de las c�lulas, a los que se hizo alusi�n anteriormente. Actualmente se ha propuesto y se investiga la posibilidad de que oncogenes, genes supresores y antioncogenes sean en realidad una misma familia de genes y que su diferente comportamiento obedezca a la modulaci�n de su manifestaci�n.

Poco a poco la informaci�n de distintos tipos de estudios parece encajar como en un rompecabezas se�alando a los genes responsables del desarrollo de procesos cancerosos y relacion�ndolos con los mecanismos que regulan la proliferaci�n y diferenciaci�n celular.

�EXISTEN PADECIMIENTOS HEREDITARIOS QUE AUMENTEN EL RIESGO DE PADECER UN C�NCER?

La existencia de una asociaci�n entre diversos padecimientos hereditarios y el desarrollo de tumores o leucemias constituye un hecho de particular inter�s, sobre todo en aquellos casos en los que se constata, adem�s, una fragilidad cromos�mica que lleva a rearreglos gen�ticos diversos y en los que se presentan mutaciones frecuentes, antes de que hagan su aparici�n padecimientos malignos. Ejemplo de ellos son el s�ndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, y la Ataxia telangiectasia. Otro padecimiento hereditario igualmente interesante es el conocido como Xeroderma pigmentosum, en el cual los individuos afectados son propensos a desarrollar c�ncer de piel en virtud de su extrema susceptibilidad a la luz ultravioleta del sol y a una deficiencia en su capacidad de reparar el da�o que provoca dicha radiaci�n en el material gen�tico de las c�lulas de la piel. Las c�lulas de estos individuos al ser sometidas a distintos agentes f�sicos, qu�micos o virales, muestran una mayor frecuencia de alteraciones en su material gen�tico que las c�lulas normales. Tanto los c�nceres de tipo hereditario como este tipo peculiar de asociaciones entre enfermedades hereditarias, vulnerabilidad a agentes ambientales, lesiones gen�ticas y padecimientos malignos, constituyen modelos a investigar para desentra�ar la relaci�n que existe entre la herencia, el ambiente y el c�ncer.

Todo agente externo o interno que provoque lesiones gen�ticas en las c�lulas del organismo conlleva el riesgo de producir un c�ncer, particularmente si coincide con est�mulos a la proliferaci�n de las c�lulas alteradas.

�EXISTEN CARACTER�STICAS HEREDITARIAS QUE INCREMENTEN LA SUSCEPTIBILIDAD A LOS CARCIN�GENOS AMBIENTALES?

Un gran n�mero de sustancias potencialmente t�xicas que ingresan a nuestro organismo son transformadas por enzimas presentes en distintos �rganos entre los que sobresale el h�gado; lo mismo sucede con aqu�llas capaces de inducir c�ncer. En algunos casos las sustancias no son t�xicas sino hasta despu�s de ser metabolizadas, por lo que se dice que las enzimas las activan; en otros casos son inactivadas por procesos enzim�ticos de destoxificaci�n.

Los seres humanos difieren en su capacidad de llevar a cabo tales procesos, ya que pueden contar con enzimas que presentan distinta actividad (isoenzimas) como resultado de los cambios gen�ticos que han ido ocurriendo a lo largo de la evoluci�n. Ciertos individuos deficientes en ciertas enzimas biotransformadoras pueden ser menos susceptibles a carcin�genos qu�micos que requieren activaci�n metab�lica. Por el contrario, otros pueden ser m�s vulnerables por no contar con mecanismos eficientes de destoxificaci�n de carcin�genos.

Entre los mecanismos moduladores de nuestra respuesta a la agresi�n de sustancias cancer�genas se encuentran las enzimas capaces de metabolizarlas.

TABLA 3. Ejemplos de oncogenes vinculados con el control de la divisi�n celular

Oncógen	Actividad bioquímica	Probable función

erb-B	Tirosina cinasa	Receptor en la superficie celular
fms	Tirosina cinasa	Receptor en la superficie celular
neu	Tirosina cinasa	Receptor en la superficie celular (aún no identificado)
ros	Tirosina cinasa	Receptor en la superficie celular (aún no identificado)
sis	Factor de crecimiento FCP (subunidad B)	Señal
src	Tirosina cinasa	¿Transducción de señales?
abl	Tirosina cinasa	¿Transducción de señales?
ras	¿Proteína G?	¿Transducción de señales?
fos	¿?	¿Efector de la división celular?
myc	¿?	¿Efector de la división celular?
myb	¿?	¿Efector de la división celular?

TABLA 4. Mecanismos de activación de oncogenes de células humanas

Oncogén	Mecanismo de activación	Tipo de tumor	Porcentaje de tumores
			que lo contienen

H-ras	Mutación puntual	Carcinomas y melanomas	1-10

K-ras	Mutación puntual	Carcinomas, leucemias linfoides agudas, rabdomiosarcomas,	1-15

	Amplificación	Cáncer de vejiga y pulmón	1

N-ras	Mutación puntual	Varias leucemias, carcinomas, melanomas y sarcomas	1-25

c-myc	Translocación	Linfoma de Burkitt	100

	Amplificación	Carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon y mama, leucemia promielocítica	1-35

TABLA 5. Oncogenes en tumores inducidos por carcinógenos químicos


				Porcentaje de
Especie				tumores con el
animal	Tumor	Carcinógeno	Oncogén	oncogén activado

Rata	NMU	Carcinoma mamario	H-ras 1	86
	DMBA	Carcinoma mamario	H-ras 1	23
	DMN	Carcinoma renal	K-ras 2	40
	ENU	Neuroblastoma	neu	100
	NMU	Schwanomas	neu	70
	NMS	Carcinomas nasales	?	100

Ratón	DMBA	Carcinomas de piel	H-ras 1	90
	Varios	Hepatomas	H-ras 1	100
	Rayos X	Linfomas	K-ras 2	57
	NMU	Linfomas	N-ras 1	85
	3-MCA	Fibrosarcoma	K-ras 2	50

`NMU` = Nitroso metil urea,
`DMBA` = Demitilbenz (a) antraceno,
`DMN` = Dimetil nitrosamina,
`ENU` = Etil nitroso urea,
`MMS` = Metil metano sulfonato.
`3-MCA` = 3-Metil colantreno


Ejemplos de cáncer hereditarios

Carcinoma neviode de células basales	Tumor de Wilms
Poliposis y carcinoma de colon	Retinoblastoma
Adenomatosis endocrina múltiple	Tricoepitelioma
Feocromocitoma y cáncer medular de tiroides	Quemodectomas
Tilosis con cáncer esofágico	Neurofibromatosis