I. LAS TOXINAS AMBIENTALES
LOS seres vivos estamos expuestos a la acción de numerosos agentes potencialmente tóxicos, sean éstos físicos, químicos o biológicos, que provocan efectos fisiológicos, bioquímicos, patológicos y, en algunos casos, genéticos. La toxicología es la ciencia que estudia la interacción entre las toxinas ambientales y los sistemas biológicos.
La mayoría de las sustancias químicas presentes en el medio ambiente tienen origen artificial; es decir, son sintetizadas por el hombre. Sin embargo, existen cientos de venenos naturales generados por microorganismos, hongos, plantas y animales, que son muy tóxicos para otros seres vivos.
Algunas de estas sustancias naturales o toxinas se conocen desde la antigñedad. De hecho, el estudio de los venenos ha preocupado a la humanidad desde tiempos remotos, tal como lo muestra uno de los antecedentes médicos más antiguos que se conocen, el llamado Papiro Ebers (1500 a.C.). Los egipcios utilizaron toxinas de origen natural para matar a sus enemigos o suicidarse. Cleopatra, de acuerdo con la tradición, se suicidó haciéndose morder por un áspid.
Como lo registran los Vedas (900 a.C.) el arsénico y el opio fueron conocidos por los antiguos habitantes de la India. Los chinos emplearon flechas envenenadas con aconitina para acabar con sus enemigos, mientras que los griegos, con una tradición que se remonta a Hipócrates (400 a.C.) y se prolonga por 500 años, hasta Dioscórides, clasificaron los venenos de origen natural y desarrollaron numerosos antídotos.
Durante la Edad Media, el arte de envenenar con fines políticos se convirtió
en un culto, como lo muestra la historia de los Borgias (siglos XV y XVI); en
Francia la reina Catalina de Médicis fue la precursora de algunos principios
empíricos de la toxicología, preparando venenos de origen natural que probaba
en enfermos y presos; anotaba cuidadosamente los síntomas que producían y su
eficacia.
Paracelso (1493-1541) sentó los cimientos científicos de la ciencia de las drogas y los venenos, ya que realizó experimentos y señaló que las propiedades terapéuticas y tóxicas de las sustancias químicas se distinguen únicamente en función de la dosis. Ya para el siglo XIX se establecen los sitios donde ejercen su acción algunas toxinas, iniciándose así el estudio de los mecanismos que siguen las sustancias químicas de origen natural.
FUENTES DE EXPOSICIÓN DE LOS SERES VIVOS A LAS TOXINAS AMBIENTALES
La exposición a los agentes tóxicos puede presentarse en forma aguda, es decir, en un solo episodio generalmente accidental, cuando ingresan al organismo cantidades elevadas de alguna toxina. Puede darse en forma crónica, si existe exposición continua a dosis bajas, que suele ir acompañada de su acumulación en el organismo, produciéndose la respuesta tóxica después de mucho tiempo.
La ruta o forma de ingreso al organismo es también variada: puede ser por inhalación, por vía digestiva o por contacto a través de la piel. Las poblaciones de organismos pueden estar expuestas a las toxinas de manera 1) involuntaria, como ocurre en el ambiente abierto, 2) voluntaria, cuando el individuo emplea drogas o agentes terapéuticos, y 3) ocupacional, en el ambiente de trabajo.
La concentración de las sustancias químicas en el cuerpo puede medirse analizando la sangre, la orina y el pelo. Así, por ejemplo, es un hecho conocido que Napoleón fue deliberadamente envenenado con arsénico. Hasta hace algunos años se pensaba que la fuente había sido el alimento, ya que su autopsia reveló grandes lesiones en el hígado y en el estómago. Sin embargo, el análisis de su pelo (entre 1964 y 1982) mostró suficientes cantidades de arsénico, que aunque seguramente no provocaron su muerte, sí pudieron producir la enfermedad que lo mató. Durante el siglo XIX el arsénico se empleaba en la fabricación de muchas medicinas, en cosméticos y pigmentos. Las paredes de la casa que Napoleón habitó en Santa Elena estaban pintadas y cubiertas con papel tapiz verde esmeralda, el cual se fabricaba con arsenito de cobre. Sobre el papel tapiz húmedo, algunos hongos pueden transformar los compuestos de arsénico a formas volátiles y venenosas que se liberan al aire de las habitaciones. Así, tal vez esto probaría que en la muerte de Napoleón no hubo conspiración, sino que se trató de un lento e inocente envenenamiento ambiental.
Los procesos que controlan el destino final de un compuesto químico en el ambiente son el transporte, la transformación y la transferencia del mismo. El transporte o movimiento de los agentes químicos en el ambiente se debe fundamentalmente a las fuerzas naturales, como el viento o el agua, cuya dirección y velocidad determinarán su concentración. La transformación es un cambio en la estructura física o química de un compuesto. Un compuesto químico puede pasar de sólido a líquido y de éste a gas, o transformarse por reacciones químicas como la oxidación y la reducción, procesos que se llevan a cabo en los organismos. Esto los puede activar o degradar. La transformación también se refiere a las interacciones de diversos agentes químicos en el ambiente y a las reacciones que bajo ciertas condiciones se realizan entre ellos.
La transferencia es el movimiento de los compuestos químicos en la biosfera: aire, agua, suelo y organismos vivos. Así, un agente químico presente en el agua puede volatilizarse, pasando al aire, ser luego transferido al suelo por acción de la lluvia y de allí incorporarse a la cadena alimenticia. El resultado neto de estas transferencias es una amplia distribución de toxinas en el medio ambiente, y por lo tanto, el aumento del riesgo de exposición.
El comportamiento y destino final de muchos agentes químicos está también influido por diferentes aspectos tales como la solubilidad en agua, la presión de vapor, la bioconcentración y la biotransferencia.
En general, los agentes químicos que son solubles en agua son menos peligrosos que los insolubles, debido a que suelen ser menos volátiles, más móviles y biodegradables. La presión de vapor es un factor importante que mide la volatilidad de un agente químico en estado puro, y es un indicador del grado de transporte del compuesto químico en el aire, siendo éste el medio más importante para su distribución. Los agentes químicos que tienen una presión de vapor baja y una alta afinidad por el agua y por el suelo, se vaporizan menos que aquellos que tienen presión de vapor alta. Además estos últimos suelen tener poca afinidad por el agua y por el suelo. Es importante determinar el destino final de un compuesto químico en los seres vivos, ya que muchos son capaces de concentrar en sus órganos y tejidos cantidades elevadas de una sustancia, como ocurre con los peces y el ganado. En estos casos, la cadena alimenticia se convierte en una fuente importante de exposición a agentes químicos.
¿CÓMO RESPONDEN LOS ORGANISMOS ANTE LOS AGENTES TÓXICOS?
La respuesta de los organismos ante las toxinas depende de varios factores, siendo los más importantes las propiedades específicas, físicas y químicas del compuesto y la cantidad a la que estén expuestos. Esta relación dosis-respuesta es un criterio que suele establecerse con los organismos empleados en el ensayo. Aunque no brinda información acerca de los mecanismos de acción propios del agente, sí permite establecer en términos prácticos y cuantitativos cuán tóxico es. El tipo de respuesta que se establece es un índice de letalidad en función del número de individuos tratados que mueren (Figura 1). La dosis letal también permite conocer la potencia del compuesto por la magnitud de la respuesta del organismo.
Figura 1. Relación dosis-respuesta, medida en letalidad.
MOVIMIENTO DE LAS TOXINAS EN EL ORGANISMO
Cuando las toxinas ingresan al organismo, interaccionan en el nivel celular con un receptor específico, que suele ser una proteína. Cuando la concentración de la sustancia dentro de la célula es grande, los sitios receptores se saturan y se produce una respuesta tóxica máxima; cuando la concentración es baja, la respuesta es menor. Esta relación permite establecer a los toxicólogos qué dosis produce el efecto deseado sin ser tóxica, para fines terapéuticos.
Por ejemplo, una sustancia química a una dosis de 100 unidades produce la muerte del 50% de la población tratada (LD50), mientras que la dosis efectiva está entre 2 y 10 unidades y la dosis tóxica se encuentra hacia las 20 unidades (Figura 2).
Figura 2. Comparación de la dosis efectiva (DE), Dosis tóxica (DT) y dosis letal media (LD50) de una sustancia química hipotética.
Para que una sustancia tóxica ejerza sus efectos en un ser vivo debe ponerse en contacto con el organismo. La piel en los animales y la corteza en las plantas son las barreras naturales que separan a los organismos del medio ambiente. Sin embargo, una vez que ingresa una toxina al organismo, por cualquier ruta, ésta es absorbida y distribuida por el torrente circulatorio hasta llegar a las células blanco, que son las que tienen los receptores para un compuesto químico específico. Los agentes tóxicos pueden eliminarse de la circulación al ser excretados por el riñón, o quizá acumularse en los tejidos grasos, o bien biotransformarse en las células del hígado y otros órganos. En la figura 3 se muestra un esquema de este proceso.
Figura 3. Absorción, distribución y eliminación de las toxinas en los animales.
En el organismo existen barreras naturales, las membranas de las células, a través de las cuales el agente tóxico debe pasar. Estas membranas tienen estructuras muy variadas y por lo tanto funciones diversas. Fundamentalmente están formadas por fosfolípidos y proteínas, los primeros arreglados en una bicapa y las proteínas esparcidas entre ellos. Las membranas tienen poros a través de los cuales las células se ponen en contacto con el exterior. Las proteínas les confieren a las membranas una especificidad en cuanto al transporte o ingreso a la célula de los compuestos químicos. Los fosfolípidos, que están formados por ácidos grasos, si son saturados, es decir, sin dobles enlaces entre sus carbonos, hacen a la membrana menos franqueable. Si hay mayor cantidad de ácidos grasos insaturados la membrana permite más fácilmente el paso de sustancias.
Los mecanismos mediante los cuales un compuesto químico pasa a través de una membrana pueden ser pasivos, es decir, la membrana no participa activamente en el proceso, como ocurre en la difusión del alcohol etílico, por ejemplo, que depende de la solubilidad en los lípidos de la membrana. El compuesto puede penetrar por filtración, cuando tiene un tamaño lo suficientemente pequeño como para atravesar los poros de la membrana. Ello ocurre, por ejemplo, con el monóxido de carbono, que ocasiona intoxicaciones violentas. Estos procesos son especialmente favorables para sustancias químicas no polares.
Cuando el compuesto químico es insoluble en los lípidos de la membrana, cuando las moléculas de la sustancia son muy grandes y no pueden atravesar los poros y canales de la membrana, o cuando se trata de sustancias ionizadas, se establece entonces el llamado transporte activo. Este es selectivo en principio, ya que depende de la estructura química del compuesto, de una molécula transportadora específica de membrana, y de un gasto de energía adicional por parte de la célula. Esto se debe a que ingresa en contra de un gradiente de concentración, en competencia con los nutrientes que normalmente ingresan a las células por este mecanismo.
Las sustancias químicas que son transportadas activamente a través de las membranas pasan al interior de las células en forma de un complejo. En el interior de la célula éste se disocia, y la molécula transportadora regresa nuevamente a la superficie de la membrana, en lo que se puede repetir el proceso.
Los agentes tóxicos atraviesan las membranas de las células e ingresan al torrente sanguíneo de la misma manera que el oxígeno inhalado llega a los pulmones, y los nutrientes ingeridos oralmente pasan al tracto digestivo.
La distribución del agente tóxico en el organismo depende de las características fisicoquímicas del compuesto, de su capacidad para atravesar membranas y de su afinidad por los componentes normales del organismo. Una vez en el torrente sanguíneo, los agentes químicos suelen unirse a proteínas del plasma, lo cual les impide ingresar a las células por difusión. Sin embargo, esta interacción muchas veces desplaza a la sustancia química que ya estaba unida, de manera que las toxinas suelen estar en equilibrio en el plasma, es decir, tanto en forma unida como en forma libre.
En los animales existen órganos que tienen una gran capacidad para concentrar agentes tóxicos, como el hígado y los riñones. En el hígado existen numerosas proteínas que transportan activamente diferentes compuestos extraños o xenobióticos. En el interior de las células hepáticas se lleva a cabo la transformación de los compuestos, o metabolismo, sea para hacerlos más solubles y dejarlos listos para excretarse por los riñones, o bien para activarlos formándose un compuesto muy reactivo. Ya que el metabolismo desempeña en las células un papel dual de desintoxicación-eliminación y activación-toxificación, volveremos a él con más detalle.
Ya vimos que la solubilidad de las toxinas en los lípidos de las membranas es un factor determinante para su absorción, por lo cual su acumulación en los tejidos adiposos del cuerpo está íntimamente ligada a esta propiedad; así que en las grasas del cuerpo es donde se concentran y guardan las toxinas. A medida que el organismo metaboliza y elimina toxinas, se van liberando de los sitios de depósito hacia el plasma, de ahí pasan al hígado, y el ciclo se repite. Este proceso es importante, ya que muchas toxinas liposolubles se acumulan y ejercen sus efectos adversos durante mucho tiempo, como ocurre con los anestésicos, los barbitúricos y los pesticidas.
La eliminación de los agentes tóxicos del organismo es un factor importante en relación con los efectos biológicos. Lógicamente, la eliminación rápida reduce los riesgos, y en muchos casos la toxicidad y los daños al organismo no se presentan. La ruta más importante de eliminación es el riñón. Esta se realiza en las células renales por difusión, filtración o por transporte activo. Los compuestos liposolubles no polares, es decir sin carga, suelen ser reabsorbidos por difusión y regresan al torrente sanguíneo, mientras que los compuestos polares y los iones son excretados activamente. Los iones negativos, o aniones, se excretan más fácilmente cuando la orina es ácida, y los iones positivos, o cationes, cuando la orina es básica. En este fenómeno subyace, de hecho, el principio práctico de aplicación de los antídotos frente a los episodios de envenenamiento. Por ejemplo, el fenobarbital es un ácido débil que se emplea como anticonvulsivo, sedante e hipnótico; si un individuo ingiere cantidades elevadas de esta droga debe administrársele bicarbonato de sodio que, por ser una base, favorece la eliminación rápida del barbitúrico por vía urinaria.
El mismo proceso puede emplearse también para la excreción de un agente terapéutico. Por ejemplo, la penicilina se elimina por transporte ácido. Si se administra otro compuesto ácido que compita con la penicilina se prolongará la acción del antibiótico. Esto se vio durante la segunda Guerra Mundial, cuando la penicilina tuvo una gran demanda pero el suministro era escaso.
Los seres vivos tienen, pues, la capacidad de degradar y eliminar muchos compuestos extraños. Sin embargo, cuando la absorción es mayor que la excreción, el agente químico tiende a acumularse en cantidades elevadas, y mostrar un efecto tóxico.
Se conoce como metabolismo al conjunto de reacciones químicas a las que son sometidas las sustancias absorbidas por los seres vivos, ya sea para la obtención de energía o la construcción de elementos estructurales.
Sin duda, las toxinas han sido metabolizadas desde que las primeras células se formaron, de manera que los mecanismos de desintoxicación han estado siempre presentes en los seres vivos. El agua y el alimento no tratado, así como el aire, contienen muchas sustancias que no son necesarias para la vida y que pueden ser tóxicas; aun el oxígeno en cantidades elevadas es tóxico.
La estructura química de los compuestos nutritivos naturales y de los metabolitos intermedios es muy variada, de modo que la maquinaria celular está provista de numerosos catalizadores, o enzimas, que hacen frente a esta gran diversidad de productos químicos de la dieta. Este conjunto de enzimas también lo emplea la célula para eliminar compuestos tóxicos potencialmente nocivos. La capacidad de desintoxicación celular tiene un límite que está dado por la dosis de la sustancia.
Figura 4. Esquema de la biotransformación metabólica
Después de que un agente xenobiótico ha sido absorbido por el organismo, éste es biotransformado. Por lo general los productos del metabolismo son más solubles en agua, lo que facilita su eliminación y hace desaparecer su toxicidad; en otras ocasiones se obtiene una sustancia como producto intermedio del metabolismo, la cual es más reactiva que la original, y que puede reaccionar con otras macromoléculas celulares. Un esquema de este proceso se observa en la figura 4.
Las enzimas que realizan las reacciones químicas relacionadas con la biotransformación se encuentran en el citoesqueleto, en el retículo endoplásmico, en los organelos llamados mitocondrias, y en el caso de los mamíferos, en las células hepáticas. Como ya dijimos, estas reacciones producen metabolitos estables nucleofílicos más solubles en agua, por lo que algunas reacciones se realizan en presencia de este líquido, lo cual recibe el nombre de hidrólisis. Otras se realizan en presencia de oxígeno (oxidación), y algunas más por hidrógeno (reducción). En la figura 5 se muestran algunos ejemplos.
Si el compuesto tiene un grupo funcional, es decir grupos de átomos unidos a la cadena de carbono, éste puede combinarse con enzimas en el fenómeno llamado conjugación, y así se produce un compuesto polar, soluble en agua, que se elimina tal como se muestra en la figura 6.
Figura 5. Ejemplos de reacciones metabólicas. R y R' =radicales (excepto hidrógeno).
Las enzimas que intervienen en la bioactivación de los agentes xenobióticos realizan esencialmente las mismas funciones generales. El producto intermedio del metabolismo resulta ser iónico, y potencialmente muy reactivo, lo que puede producir daño a los tejidos, despertar reacciones inmunológicas o interactuar con los ácidos nucleicos (Figura 7).
Figura 7. La biotransformación de agentes xenobióticos.
LOS ELEMENTOS QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA TÓXICA
Como ya mencionamos, el metabolismo es el factor determinante de la toxicidad de un compuesto. Los seres vivos tienen capacidades metabólicas distintas, ya que los paquetes enzimáticos son característicos de cada especie.
Figura 8. Fórmula del malatión.
Figura 9 . Vías metabólicas del insecticida malatión en mamíferos y en insectos.
Por ejemplo, el pesticida malatión (Figura 8), que por cierto el hombre emplea para combatir los piojos (pediculicida), se hidroliza en los seres humanos, produciéndose un compuesto estable que posteriormente se conjuga y se elimina por la orina. En cambio en los insectos, este mismo pesticida se oxida y el producto intermedio inhibe a una enzima, la colinesterasa, que es necesaria para la neutrotransmisión química de los impulsos nerviosos mediados por la acetilcolina. Ello provoca la parálisis neuromuscular y la muerte del insecto (Figura 9).
Existen también diferencias importantes en la respuesta de los individuos de una misma especie. El sexo es otro elemento por considerar, ya que en algunas especies los machos excretan más eficientemente que las hembras algunos tóxicos. El fenómeno inverso también ocurre, y este tipo de respuesta diferencial de los sexos se debe en gran medida a las capacidades metabólicas y a las diferencias en las hormonas sexuales de cada sexo. Las variaciones genéticas entre los individuos de una especie producen respuestas distintas frente al mismo agente. Por ejemplo, la droga hidralacina, que se emplea como agente terapéutico para combatir la presión sanguínea alta o hipertensión, produce en 10% de los pacientes tratados un síndrome, el llamado lupus eritrematoso, que está relacionado con varios factores, entre los que se cuenta un gene que predispone a los portadores a manifestar los efectos adversos del medicamento.
