VI. FARMACOCIN�TICA

EL PASO DE F�RMACOS A TRAV�S DE BARRERAS BIOL�GICAS

PARA QUE UN F�RMACO ACT�E es necesario que llegue a su sitio de acci�n. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismo participa la sangre. As�, la distribuci�n del f�rmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con el flujo sangu�neo o la vascularizaci�n regional de cada tejido u �rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la concentraci�n del f�rmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto var�a por la velocidad con la que el f�rmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes.

Un f�rmaco puede administrarse por v�a enteral o por v�a parenteral, inyectarse directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este espacio, para su absorci�n gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual para ello, aunque las v�as pulmonar (por inhalaci�n), subcut�nea e intramuscular son otras opciones (v�ase la figura VI.I).

FIGURA VI.I. Esquemas de las v�as de administraci�n y distribuci�n de las drogas. Diferentes v�as de administraci�n de f�rmacos enterales o parentales (inhalaci�n, intramuscular, intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el f�rmaco se distribuye por medio de la sangre a los diversos �rganos y sistemas.

En el cuadro VI.I se resumen las principales v�as de administraci�n, sus ventajas y desventajas.

CUADRO VI.I. V�as de administraci�n

Vía	Ventajas	Desventajas	Ejemplos
ENTERAL
Oral	Fácil, segura,conveniente	Absorción limitada o errática de algunas drogas; posibilidad de inactivación hepática	Analgésicos, sedantes e hipnóticos, etcétera
Sublingual	Inicio rápido del efecto. No se inactiva en el hígado	El fármaco debe absorberce en la mucosa oral	Nitroglicerina
Rectal	Opción de la vía oral. Efectos locales en la mucosa rectal	Absorción pobre o incompleta. Riesgo de irritación rectal	Laxantes, supositorios y otros
PARENTAL
Inhalación	Inicio rápido. Aplicación directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorción	Riesgo de irritación tisular. Problemas de dosificación	Anestésicos generales, agentes antiasmáticos
Inyección (SC, IV, IP, intratecal*)	Administración a órganos blanco. Inicio rápido	Riesgo de infección. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Sólo fármacos solubles	Insulina, antibióticos, drogas anticancerígenas, narcóticos
Tópica	Efectos locales sobre la superficie de la piel	Sólo eficaz en capas superficiales de la piel	Ungüentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

SC=subcut�nea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal.

* Se refiere a la administraci�n en el canal raqu�deo

Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condici�n esencial que se encuentre en forma libre, es decir, que no est� unida a otras mol�culas. En la sangre, la alb�mina representa una prote�na con m�ltiples sitios de uni�n para f�rmacos. Mientras �stos se mantengan unidos a la alb�mina no podr�n abandonar el torrente sangu�neo y, por lo tanto, no llegar�n a sus sitios de acci�n. Por otra parte, los f�rmacos, a su vez, competir�n con otras mol�culas end�genas contenidas en la sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por los sitios de transporte, con consecuencias potencialmente peligrosas de acumulaci�n.

El paso de f�rmacos a trav�s de las barreras biol�gicas est� condicionado por las caracter�sticas fisicoqu�micas de la sustancia. En particular, del tama�o o peso molecular; grado de ionizaci�n (carga el�ctrica) y liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas). As�, una sustancia peque�a, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa r�pidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la mayor�a de los anest�sicos vol�tiles, agentes broncodilatadores o solventes org�nicos.

La transferencia (translocaci�n) de f�rmacos a trav�s de barreras membranales puede realizarse por filtraci�n, difusi�n, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis (procesos en los que la c�lula envuelve e introduce mol�culas a su interior). La diferencia de estos procesos depende del tama�o de la droga que se transporte, su solubilidad y la necesidad de acarreadores membranales. Para la filtraci�n y la difusi�n, la velocidad de transferencia depende tambi�n del gradiente de concentraci�n del f�rmaco en ambos lados de la membrana. En el caso del transporte activo, una sustancia puede ser introducida al espacio intracelular independientemente de su tama�o o liposolubilidad; sin embargo, en esta situaci�n se requiere de cierta especificidad estructural; recordemos que este transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energ�a.

Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidod, entendida como la facilidad con la que un f�rmaco se incorpora a sus sitios de acci�n; aqu� se incluye la presentaci�n farmac�utica en la que se ofrece el medicamento. La absorci�n no es la misma para una tableta que para una c�psula, que para una preparaci�n de liberaci�n prolongada. En este �ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en una matriz de degradaci�n lenta que va liberando gradualmente el principio activo, y como la dosis que se administra representa varias dosis �nicas, existe el peligro potencial de una liberaci�n masiva del f�rmaco contenido en la preparaci�n y los consecuentes efectos t�xicos por sobredosis.

En relaci�n con la distribuci�n del f�rmaco, una vez que alcanza el espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribuci�n (V_d), o sea, el volumen fluido en el que el f�rmaco se distribuye, puesto que es un �ndice de la compartimentalizaci�n de la sustancia. Un f�rmaco con V_d elevado es una sustancia que se almacena o secuestra en alg�n compartimiento del organismo, por lo que tendr� un potencial de toxicidad por acumulaci�n. El V_d es diferente entre ni�os y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos.

As�, la distribuci�n de una f�rmaco determinar� en parte la latencia, intensidad y duraci�n de la actividad biol�gica del f�rmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del f�rmaco por las mol�culas transportadas por la sangre, el flujo sangu�neo regional, la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiol�gicos (p. ejem., ritmos biol�gicos, pH, glicemia, etc.), patol�gicos (p. ejem., inflamaci�n o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacol�gicos (p. ejem., interacci�n con otras sustancias).

Mencionemos los casos especiales del paso de f�rmacos al sistema nervioso y al feto.

En el caso del cerebro y m�dula espinal, muchas sustancias pasan de la sangre al l�quido cefalorraqu�deo (LCR) de los ventr�culos cerebrales. El LCR se forma cuando la sangre pasa a trav�s de los plexos coroideos donde c�lulas especializadas filtran y cambian su composici�n. As�, el LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos de desecho a los sitios m�s profundos del SNC, all� donde los vasos sangu�neos son demasiado peque�os o insuficientes para mantener la funci�n de esas estructuras.

En cuanto al feto, la distribuci�n de todo tipo de sustancias es a trav�s de los vasos umbilicales formados por tejido placentario. La placenta es un �rgano en s�: tiene una estructura anat�mica definida, con capacidad de filtrar y metabolizar sustancias provenientes de la sangre materna (incluyendo f�rmacos), as� como de producir hormonas necesarias para el proceso de la gestaci�n, adem�s, sirve de barrera entre el ambiente de la madre y el feto; y las drogas que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al feto a veces en forma irreversible.

La eliminaci�n de un f�rmaco se efect�a por medio del metabolismo, el almacenamiento y la excreci�n. Todos estos procesos tienden a disminuir los niveles extracelulares del f�rmaco. El proceso m�s frecuente es el de la excreci�n a trav�s de los ri�ones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones.

La excreci�n renal de f�rmacos representa el mecanismo predominante de eliminaci�n. Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del ri��n, realizan funciones de filtraci�n, secreci�n y excreci�n diferencial las cuales pueden alterarse por cambios fisiol�gicos o patol�gicos. As�, la acidificaci�n de la orina tiene como consecuencia una mayor ionizaci�n del f�rmaco y aumento en la eliminaci�n de sustancias con pH —grado de acidez— elevado (bases d�biles). Una aplicaci�n de este principio ser�a administrar bicarbonato (es decir, un �lcali) para acelerar la eliminaci�n de barbit�ricos (que son �cidos) en casos de intoxicaci�n. En otras palabras, restablecer el equilibrio �cido-b�sico.

El metabolismo (biotransformaci�n) de f�rmacos se realiza, en gran parte, en el h�gado. En este �rgano (sistema microsomal) hay reacciones qu�micas que convierten el f�rmaco en una sustancia menos soluble y m�s ionizada, por lo tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorci�n intestinal a partir de la bilis) aunque puede darse el caso de una transformaci�n metab�lica necesaria para que ocurra el efecto biol�gico. Se habla entonces de un proceso de bioactivaci�n. El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades sist�micas y locales, malformaciones o exposici�n previa a otros f�rmacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del alcoholismo existe mayor resistencia al f�rmaco por inducci�n enzim�tica y aumento del metabolismo, mientras que en las fases cirr�ticas hay mayor sensibilidad al alcohol por p�rdida de unidades funcionales hep�ticas.

FIGURA VI.2. Producci�n y distribuci�n del líquido cefalorraqu�deo. Se produce en los plexos coroideos, situados en los ventr�culos cerebrales, desde donde se distribuye a todo el sistema interventricular y alrededor del SNC.

El ritmo de absorci�n y eliminaci�n de un f�rmaco depende de los procesos citados anteriormente y determina la frecuencia de administraci�n del medicamento. La farmacocin�tica integral utiliza el concepto de vida media (el tiempo necesario para que la concentraci�n sangu�nea del f�rmaco se reduzca a la mitad). Cuando se administra un f�rmaco se trata de establecer una concentraci�n terap�utica en los fluidos biol�gicos. Esta concentraci�n eficaz es una propiedad caracter�stica del f�rmaco sobre la cual no tenemos control. Si el nivel de la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre. Si el nivel es m�s elevado, aparecen signos de toxicidad. Los horarios de dosificaci�n comprenden dos variables: la magnitud de la dosis �nica y la frecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los niveles s�ricos que pueden observarse entre las administraciones son determinadas por varios factores: para un ritmo dado de eliminaci�n, mientras m�s r�pida es la absorci�n, m�s grande es la fluctuaci�n. Si la absorci�n es r�pida, los niveles sangu�neos se elevan al principio, pero disminuyen tambi�n relativamente r�pido y viceversa.

GR�FICA VI.I. Niveles del f�rmaco vs. tiempo. Aqu� se representa la evoluci�n temporal de las concentraciones sangu�neas del f�rmaco administrado por v�a intravenosa (curva punteada) o por v�a oral (curva continua). En la escala de la izquierda se observan los porcentajes de la concentraci�n sangu�nea del f�rmaco y en la de la derecha la escala de eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c. e.) o terap�uticas (franja sombreada), as� como las concentraciones insuficientes (c. i.) y las t�xicas (c. t.) del f�rmaco. La administraci�n intravenosa produce niveles m�ximos en tiempos cortos, mientras que la administraci�n oral produce niveles del f�rmaco que aumentan m�s lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El intervalo entre las tomas, indicado con la letra A, est� determinado por la vida media del f�rmaco, representado por la letra C, se�ala el tiempo en el que la concentraci�n sangu�nea de la droga disminuye a la mitad (50%).