VII. FARMACODINAMIA

EN GENERAL, los efectos farmacol�gicos se deben a la interacci�n entre el medicamento y los componentes espec�ficos del organismo llamados receptores. Los receptores son macromol�culas que pueden estar localizadas en la membrana celular o en el espacio intracelular, y se combinan con el f�rmaco para producir una reacci�n qu�mica cuya consecuencia es que modifica la funci�n celular. Por lo tanto, para que el efecto biol�gico aparezca, debe ocurrir primero la uni�n del f�rmaco con su receptor. Esta interacci�n sucede por el establecimiento de uniones qu�micas, el�ctricas o nucleares entre las partes activas de ambas mol�culas. Mientras m�s fuerte sea la uni�n (p. ejem., es el caso de la uni�n covalente) m�s tiempo persiste el efecto farmacol�gico. En t�rminos pr�cticos, esto puede significar la irreversibilidad del efecto. Existen otros tipos de uni�n que participan en la interacci�n f�rmaco-receptor, como los enlaces i�nicos, los puentes de hidr�geno y los llamados enlaces de Van der Waals (uniones en las que intervienen fuerzas nucleares).

La fuerza de enlace que mantiene combinado a un f�rmaco con su receptor se debe a la operaci�n concertada de numerosos enlaces de las variedades antes mencionadas. Una vez que la mol�cula del f�rmaco es llevada cerca de la superficie del receptor (por procesos de distribuci�n y difusi�n indicados anteriormente), la agitaci�n t�rmica aleatorizada produce colisiones m�ltiples entre las dos superficies. Dado que tanto la droga como el receptor se encuentran rodeados de mol�culas de agua (todas nuestras c�lulas est�n rodeadas de agua) es necesario que se establezcan enlaces hidrof�bicos (que tienen aversi�n por el agua), para que ocurra la interacci�n. Dicho de otro modo, es necesario eliminar esas mol�culas de agua para que los dem�s grupos qu�micos puedan reaccionar entre s�. En general, la interacci�n f�rmaco-receptor es reversible por disociaci�n de ambas partes, de acuerdo con la ley de acci�n de masas.

Hab�amos mencionado la ionizaci�n de un f�rmaco como factor que influye en el paso a trav�s de membranas. Esta ionizaci�n tambi�n afecta la interacci�n entre el f�rmaco y su receptor.

La teor�a nos dice que la magnitud de una respuesta est� determinada por el n�mero de receptores ocupados. Se asume que una mol�cula de cualquier agonista (sustancia que tiene efectos "positivos") que ocupa un sitio receptor hace la misma contribuci�n cuantal a la respuesta total que cualquier otro agonista. Dicho de otra manera, se consideran como enteros —pensando en las fracciones comunes— las unidades que se cuentan cuando se suman o se restan los efectos de agonistas o antagonistas, respectivamente. Sin embargo, hay ocasiones en que varios agonistas que aparentemente act�an en el mismo receptor producen respuestas m�ximas de magnitud diferente. A partir de estas observaciones se modific� la teor�a del receptor adjudicando a cada f�rmaco dos propiedades independientes relacionadas con su combinaci�n con el receptor: afinidad (tendencia de un f�rmaco a establecer un complejo o uni�n estable con el receptor) y eficacia o actividad intr�nseca. Esta �ltima describe la eficacia biol�gica del complejo f�rmaco-receptor. Se considera que las dos propiedades no son relativas: un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor, pero el primero tiene gran eficacia y poca el segundo. El concepto de eficacia consiste en que agonistas parciales (en el ejemplo que dimos de las fracciones comunes, de sustancias que no aportan enteros sino fracciones del efecto) pueden tener propiedades antagonistas si se les compara con agonistas m�s potentes.

Mencionemos finalmente los efectos alost�ricos, aquellos que ocurren a distancia del receptor y que se manifiestan a nivel de la configuraci�n de la mol�cula. Puesto que los receptores son prote�nas, �stas tienen una estructura terciaria (la forma tridimensional de la mol�cula) que puede alterarse por varias causas. Por ejemplo, un f�rmaco que modifica la uni�n entre un �tomo de azufre y otro (en general existen varios de ellos en cada prote�na) puede cambiar toda la forma de la mol�cula. Los llamados radicales libres, por tener gran capacidad de oxidaci�n, pueden modificar la funci�n de la membrana celular, y volverla m�s permeable a sustancias potencialmente t�xicas del medio extracelular que pueden da�ar a la c�lula. Estos radicales libres son elementos extremadamente reactivos con las prote�nas de la membrana celular, que pueden desagregarla, y que se han relacionado con una de las teor�as sobre el envejecimiento, la cual postula que �ste se debe a la acumulaci�n de radicales libres.

FIGURA VII.I. Receptor: afinidad vs. eficacia. El receptor (R) localizado en la membrana celular es capaz de reconocer f�rmacos con una configuraci�n adecuada, en este caso, un cuadrado, un semic�rculo y un tri�ngulo. Ambos son capaces de ocupar el sitio receptor, es decir, tienen afinidad por s�lo un sitio que contiene las tres formas geom�tricas, capaz de producir un efecto farmacol�gico, eficaz. El antagonista, al ocupar el sitio, impide que mol�culas agonistas act�en en el receptor.

El efecto farmacol�gico puede resultar de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. En muchos casos, los efectos intracelulares resultan de la activaci�n, iniciada por la ocupaci�n del receptor, de los segundos mensajeros, mol�culas capaces de fosforilar prote�nas o modificar los estados energ�ticos de prote�nas espec�ficas. Estos segundos mensajeros se han identificado como derivados de nucle�tidos c�clicos de adenina y guanina, los cuales constituyen familias con diversas acciones. Las modificaciones de los niveles intracelulares de calcio desempe�an un papel cr�tico en estas reacciones.

FIGURA VII.2. Mecanismos de transducci�n y segundos mensajeros. Los efectos de un neurotransmisor o de un f�rmaco pueden resultar de la activaci�n de sistemas que no est�n ligados directamente a canales i�nicos (v�ase las figuras V.7 y V.8). En este caso, la ocupaci�n del receptor (R) induce una cascada de eventos intracelulares donde participa la adenilato-ciclasa (AC), la familia de prote�nas G, incluida la guanos�n difosfato (GDP) y la guanos�n trifosfato (GTP), el calcio (Ca⁺⁺ ) y el adenos�n monofosfato (AMP). En el cuadro I se representa el sistema en estado de reposo; el cuadro 2 muestra la ocupaci�n del receptor por el neurotransmisor (N), provocando que el GTP reemplace al GDP y el aumento de la concentraci�n intracelular de calcio. Estos cambios provocan que la prote�na G active la adenilato ciclasa (cuadro 3) y �sta convierta el AMP a su forma c�clica (AMP_c), la cual es capaz de activar o fosforilar otras prote�nas intracelulares. Este AMP_c es el segundo mensajero. La hidr�lisis del GTP, produciendo GDP y f�sforo inorg�nico (P) hace que el sistema retorne al estado de reposo (cuadro 4).

Existen acciones farmacol�gicas que no son mediadas directamente por receptores, debidas a efectos inespec�ficos; por ejemplo, los diur�ticos osm�ticos como el manitol o el glicerol, que aumentan la eliminaci�n urinaria porque arrastran mol�culas de agua; o los anti�cidos, que act�an contrarrestando directamente el exceso de �cido en el est�mago, sin interactuar con receptores membranales, o perturbaciones generales de la membrana celular (p. ejem., los anest�sicos vol�tiles), interacciones del f�rmaco con iones o mol�culas peque�as (como los agentes con afinidad por los metales) o incorporaci�n del f�rmaco a una macromol�cula (p. ejem., los antimetabolitos).