I. �C�MO FUNCIONA EL CEREBRO?: PRINCIPIOS GENERALES

El cerebro de la iguana, el de Kant y el del hombre com�n funcionan con los mismos principios b�sicos

EL CEREBRO, como todo en el organismo animal, est� formado por c�lulas, pero las del cerebro son excepcionales por su impresionante diversidad, por la complejidd de sus formas, por la intrincad�sima red que comunica a unas c�lulas con otras. Algunas son modestamente estrelladas, otras recuerdan, por su forma, a los animales marinos, calamares y medusas, otras tienen bifurcaciones complejas, y otras m�s, en fin, exhiben incre�bles penachos con ramificaciones que se extienden en �reas muchas veces mayores que el cuerpo de la c�lula (figura I.l). Las c�lulas del cerebro se llaman neuronas.¹ La estructura y la comunicaci�n de las neuronas, en los albores de este siglo, fueron descritas magistralmente por el sabio espa�ol Santiago Ram�n y Cajal —un gigante de la ciencia— quien encontr� en el minucioso escudri�ar de las laminillas bajo el microscopio una caracter�stica fundamental de la comunicaci�n entre las c�lulas nerviosas: casi nunca se tocan, est�n separadas por peque��simos espacios, cuyo significado y enorme importancia vendr�a a conocerse mucho tiempo despu�s. A pesar de las diferencias en la forma de las neuronas, su estructura en los sitios en los que se comunican unas con otras es muy similar. La parte de la neurona que "habla" con otra neurona tiene siempre una estructura t�pica, y la regi�n de la neurona que recibe ese contacto tambi�n tiene una forma caracter�stica. A esta zona de interacci�n de las neuronas se le llama sinapsis (del griego sunayiV = uni�n, enlace), y su funcionamiento es esencial para explicar pr�cticamente todas las acciones del cerebro, desde las m�s sencillas como ordenar a los m�sculos que se contraigan y se relajen en forma coordinada para llevar a cabo un simple movimiento, hasta las m�s complicadas tareas intelectuales, pasando tambi�n por las funciones que originan, controlan y modulan las emociones.

Figura I.1 Variedad de formas de las neuronas.

A trav�s de esta comunicaci�n las neuronas forman redes complicad�simas, que por supuesto estamos muy lejos de conocer por completo. Sabemos que algunos de estos circuitos est�n relacionados con el movimiento, otros con el sue�o, y otros m�s con las emociones y la conducta. La identificaci�n de estos circuitos puede lograrse con distintos m�todos, pero uno relativamente simple consiste en estimular una neurona o un grupo de neuronas y luego tomar un registro en las neuronas que sospechamos se comunican con las primeras. Tanto la estimulaci�n como el registro se llevan a cabo mediante los electrodos, los cuales son peque��simos tubos de vidrio que contienen soluciones que permiten el paso de la corriente el�ctrica. A trav�s del electrodo se hace pasar una corriente el�ctrica muy peque�a, y si la neurona estimulada est� en conexi�n con la que se est� registrando, se advertir� una se�al el�ctrica. De esta forma pueden rastrearse los contactos funcionales entre las c�lulas nerviosas.

Los primeros circuitos funcionales identificados fueron los m�s sencillos, como aquellos que, partiendo de la corteza cerebral, terminan en distintos m�sculos del cuerpo. El procedimiento para su localizaci�n tambi�n fue muy rudimentario. Las observaciones pioneras en este campo se hicieron durante la guerra entre Prusia y Dinamarca, alrededor de 1864, cuando el m�dico alem�n Theodor Fritsch se dio cuenta que al tocar algunas �reas descubiertas del cerebro de algunos heridos se produc�an movimientos musculares siempre en el mismo lugar. Terminada la guerra, al volver a la pr�ctica m�dica en Berl�n, �l y un colega suyo, Eduardo Hitzig, comenzaron a dise�ar experimentos para demostrar esta posibilidad. Como no contaban con instalaciones ni laboratorios equipados de ninguna naturaleza, hicieron sus experimentos en la casa del doctor Hitzig, utilizando perros a los cuales anestesiaban y estudiaban sobre la mesa de costura de la se�ora Hitzig, quien ciertamente debi� ser una mujer muy tolerante.

Estos experimentos demostraron la localizaci�n de las funciones motoras en la corteza del cerebro y la existencia de conexiones neuronales desde �sa hasta los m�sculos. Otros investigadores prosiguieron esta tarea con m�s detalle y, suponemos, con mejores condiciones para realizar su trabajo. Fue as� como se pudo identificar, primero en perros, luego en primates y finalmente en el hombre, cu�les son las �reas de la corteza cerebral que se conectan con los distintos m�sculos del cuerpo, de la cara y de las extremidades. Lo mismo se hizo para la percepci�n sensorial. Se observ� en estos experimentos que el movimiento y la sensibilidad de algunas regiones del cuerpo requieren un mayor n�mero de neuronas en la corteza, por ejemplo, las manos y la lengua. Se elabor� as� el famoso mapa del "hom�nculo" (hombrecito), reproducido en la figura I.2.

Figura I.2. Mapa del hom�nculo (hombrecito). �rea en la que se ubican las neuronas en la corteza sensorial y en la corteza motora que tienen bajo su control las distintas regiones del cuerpo, la cabeza y las extremidades.

Con estas bases, otros investigadores emprendieron la tarea de hacer un "mapa" de otras funciones localizadas principalmente en la corteza, y de esta forma se pudo determinar que existen �reas visuales (corteza visual), auditivas (corteza temporal) o para la percepci�n t�ctil (figura I.3). Con t�cnicas m�s elaboradas se localizaron tambi�n �reas de la corteza relacionadas con funciones m�s complejas, como la actividad intelectual, y tambi�n con la conducta. Estas �ltimas, sin embargo, est�n localizadas s�lo parcialmente en la corteza cerebral y se encuentran m�s bien en otras estructuras del cerebro situadas debajo de la corteza. En particular, el conjunto de estructuras que se conocen como sistema l�mbico (punteado en la figura I.4A) tienen gran importancia en el origen y el control de las emociones. Dentro de este gran circuito, una peque�a regi�n, el hipot�lamo (figura I.4A), est� asociada a muchas conductas emocionales y a funciones como el hambre y la sed. En efecto, en experimentos hechos con ratas, se ha podido observar que destruyendo algunos n�cleos del hipot�lamo (figura I.4B) —los n�cleos son grupos de neuronas— el animal deja de comer y puede incluso morir de hambre literalmente en medio de la m�s apetitosa comida. Con estos estudios y otros similares se concluy� que a trav�s de este n�cleo es que se siente la necesidad de comer. Al ser destruidas las c�lulas de este n�cleo, el animal tiene la continua sensaci�n de estar lleno, y por tanto es incapaz de comer. A esta regi�n del hipot�lamo se le conoce como el centro de la saciedad. (Estos experimentos nos indican que las ratas no conocen el pecado de la gula, tan frecuente en la especie humana, ya que a diferencia de muchos de nosotros, el animal al sentirse saciado deja de comer.) En una regi�n cercana a este n�cleo de la saciedad se encuentra su opuesto, es decir un grupo de neuronas que, al ser destruidas, hacen que el animal pierda la capacidad de sentirse saciado y siga comiendo, sin cesar, hasta que no puede pr�cticamente moverse por la cantidad de alimento que ha ingerido. Por supuesto, estos n�cleos del hipot�lamo responden a se�ales, como el nivel de glucosa en la sangre que lo induce a alimentarse y que se encuentran bajo otras influencias nerviosas, principalmente de la corteza, incluidas las del origen del pensamiento y la imaginaci�n. As�, sobre todo en el humano, el impulso de comer se puede modificar ante la vista o aun ante la simple evocaci�n de alimentos apetitosos.

Figura I.3. �reas en la corteza cerebral donde se localizan las neuronas relacionadas con distintas funciones.

Figura I.4. A) localizaci�n del hipot�lamo en el cerebro. El hipot�lamo forma parte de un conjunto de estructuras cerebrales conocidas como sistema l�mbico (punteado) que participan de manera importante en la modulaci�n de las emociones. B) en el hipot�lamo se encuentra una serie de n�cleos (grupos de neuronas) que tienen a su cargo funciones relacionadas con la generaci�n, supresi�n y regulaci�n.

Tambi�n en el hipot�lamo y en otras �reas del sistema l�mbico se localizan n�cleos celulares que al ser estimulados provocan respuestas de c�lera y agresividad en los animales, sin el concurso de los agentes externos que normalmente los causan, por ejemplo, la presencia de un rat�n en el caso del gato. Estos n�cleos del hipot�lamo est�n modulados por influencias de la corteza y de otros centros que son los que determinan la amplitud y el vigor de la respuesta hipotal�mica. En esta misma estructura nerviosa se localizan n�cleos cuya funci�n es m�s compleja que la del simple alimentarse, atacar o reproducirse. Esta posibilidad se deriv� de las observaciones llevadas a cabo por James Olds y sus estudiantes en la Universidad McGill, en Canad�, en los a�os cincuenta. Estos investigadores se hallaban interesados en el estudio del sue�o y la vigilia, y el dise�o experimental para su investigaci�n inclu�a la estimulaci�n por medio de un peque�o electrodo en otra regi�n del mismo hipot�lamo y que el animal deb�a autoadministrarse pisando una palanca si quer�a recibir alimento como recompensa (figura I.5). Por error, en una ocasi�n el electrodo de estimulaci�n fue implantado un poco m�s abajo de la zona deseada y, para sorpresa de los investigadores, al cabo del primer autoest�mulo en esta regi�n con el recurso de pisar la palanquita, la rata ya no ten�a mayor inter�s en la recompensa o en explorar los espacios, sino que volv�a una y otra vez a oprimir la palanca, y con ello a aplicarse el est�mulo en el lugar del hipot�lamo en el que se encontraba el electrodo. Evidentemente, los fisi�logos se percataron de inmediato de la importancia de su descubrimiento, y olvidando su proyecto anterior acerca del sue�o se dedicaron a afinar y desarrollar una investigaci�n acerca de este fen�meno asociado a lo que denominaron el n�cleo del placer.

Figura I.5. Dispositivo experimental en el cual la rata puede autoadministrarse est�mulos el�ctricos o sustancias qu�micas apretando la palanca.

No parece il�gico extrapolar al ser humano estas observaciones hechas en el gato o la rata. Los cient�ficos saben que las diferencias entre la especie humana y los otros animales no son tan grandes, en lo que se refiere a su comportamiento biol�gico, y que la enorme diferencia que evidentemente existe entre el gato y un ciudadano com�n, por no hablar de las mentes privilegiadas como Kant o Einstein, radica no en una diferencia en los principios generales con los que opera el sistema nervioso, que son exactamente los mismos, sino en la extrema complejidad de las conexiones interneuronales y tal vez en otros elementos que a�n desconocemos. No hay que olvidar que el problema mente-cerebro, es decir, el de la localizaci�n celular de las funciones mentales superiores, no se ha resuelto, y es uno de los grandes retos de la neurobiolog�a moderna.

Sin embargo, es posible imaginar, a la luz de estos sencillos experimentos, que la diferencia entre un individuo col�rico y otro apacible puede ser que en el primero estos centros de la agresividad en el hipot�lamo est�n menos controlados por acciones inhibidoras de otras neuronas, o m�s activados por una preeminencia de neuronas excitadoras. El mismo razonamiento podr�a aplicarse a los centros hipotal�micos del hambre y la saciedad e imaginar que esa afici�n por la comida, que tenemos muchos de nosotros y que por supuesto y desafortunadamente se refleja en las redondeces de la figura, tenga una explicaci�n, en parte, en el tipo de control que la corteza u otras estructuras ejercen sobre los n�cleos del hipot�lamo. No es tan descabellado suponer que la afirmaci�n popular acerca del buen car�cter de los gorditos tenga una base neurofisiol�gica a nivel del control de los n�cleos del hipot�lamo, relacionados con la regulaci�n del apetito y con las distintas fases de la conducta agresiva.

La extrapolaci�n podr�a parecer bastante simplista, pero no deja de tener su contraparte experimental cuando sabemos que la administraci�n de ciertas drogas, como las anfetaminas, que precisamente act�an aumentando la eficiencia de algunas conexiones neuronales del tipo de las que se encuentran en el hipot�lamo, da como resultado una p�rdida casi total del apetito, adem�s de modificar espectacularmente muchos rasgos del car�cter del individuo, como veremos en otros cap�tulos. El esquema de que lo que consideramos una actitud emocional tiene su asiento en el sistema nervioso, va cobrando as� cierta l�gica.

LA CONVERSACI�N ENTRE LAS NEURONAS

Si consideramos que la riqueza y la complejidad del pensamiento y del comportamiento humanos son, en buena medida, un reflejo de la comunicaci�n que existe entre sus neuronas, se justifica que brevemente dediquemos nuestra atenci�n a este tema.

Las neuronas tienen dos tipos de prolongaciones. Unas generalmente ramificadas, que confieren a estas c�lulas su aspecto estrellado o arborizado caracter�stico, y otras m�s largas y m�s sencillas, los axones, que son aquellas a trav�s de las cuales las neuronas se comunican entre s� (figura I.6). La parte final del ax�n, que establece la comunicaci�n con la neurona adyacente, se llama terminal sin�ptica o presinapsis, y se identifica en un gran n�mero de sinapsis por la presencia muy caracter�stica de estructuras esf�ricas: las ves�culas sin�pticas (figura I.7) cuya funci�n es clave para la comunicaci�n interneuronal, como se ver� m�s adelante. En la parte de la neurona que recibe esta comunicaci�n, la neurona postsin�ptica, no se observan estructuras tan caracter�sticas, pero s� se sabe que est�n presentes unas prote�nas muy importantes, los receptores, encargados de recibir el mensaje que la neurona presin�ptica quiere comunicar. Esta descripci�n corresponde a las sinapsis llamadas qu�micas, porque, como se ver� despu�s, se comunican a trav�s de un mensajero qu�mico. Existen, aunque en menor n�mero, otro tipo de sinapsis en las cuales la comunicaci�n entre las dos neuronas es directa y no necesita de un puente qu�mico. �stas son las sinapsis el�ctricas que llevan a cabo una comunicaci�n r�pida y sencilla entre las neuronas. Las sinapsis qu�micas, en cambio, aunque m�s lentas, tienen mayores posibilidades, como se explicar� despu�s.

Figura I.6 Una neurona t�pica est� formada por el soma y dos tipos de prolongaciones: las dendritas, cortas y ramificadas y el ax�n, m�s largo. En el extremo del ax�n se establece la comunicaci�n con otras neuronas a trav�s de las terminaciones o botones sin�pticos que contienen las ves�culas sin�pticas donde se almacenan los neurotransmisores.

Figura I.7. Estructura de la sinapsis en la que se observan el espacio sin�ptico, las ves�culas sin�pticas de la neurona presin�ptica y los engrosamientos t�picos de la neurona postsin�ptica.

Las c�lulas del cerebro reciben decenas de estos mensajes de otras neuronas, la mayor parte de los cuales se transmiten a trav�s de sinapsis de esta naturaleza. �C�mo se sabe que la neurona recibi� un mensaje de otra neurona? Las neuronas manejan un lenguaje el�ctrico, es decir, a base de cambios en las cargas el�ctricas que llevan algunos elementos qu�micos, muy importantes para la funci�n del cerebro que son los iones. Los m�s destacados son el sodio y el potasio, que tienen carga el�ctrica positiva, y el cloro con carga el�ctrica negativa. Estos iones son fundamentales para el sistema de comunicaci�n de las neuronas. En el interior de las c�lulas nerviosas predomina el potasio y algunas prote�nas tambi�n con carga el�ctrica, mientras que afuera existe una alta concentraci�n de sodio y cloro. Estas diferencias en la concentraci�n de las mol�culas cargadas dan como resultado una diferencia en la distribuci�n de las cargas el�ctricas y �ste es el lenguaje que entienden las neuronas. Cuando la neurona est� "callada", su interior es m�s negativo el�ctricamente que el exterior, pero esta situaci�n cambia abruptamente cuando la neurona se comunica con otras neuronas. En realidad, una neurona se comunica con much�simas otras neuronas al mismo tiempo (figura I.8). Le puede llegar una cantidad enorme de mensajes que la neurona integra conjuntamente y, de acuerdo con la resultante de esta integraci�n, tendr� una carga m�s negativa o m�s positiva que en el estado de reposo. Estos mensajes en realidad consisten en un cambio en la distribuci�n de las cargas el�ctricas adentro de la neurona porque su membrana se hizo m�s o menos permeable a los iones y el cambio de la permeabilidad de la membrana se debe a la acci�n de sustancias qu�micas, los neurotransmisores, que son los comunicadores de la relaci�n entre las neuronas.

Figura I.8. Imagen de microscop�a electr�nica en la que se observan los cuerpos de las neuronas, los axones y los botones sin�pticos.

�Qu� sucede entonces? Si la neurona tiene una carga m�s positiva se genera una onda de informaci�n el�ctrica, el potencial de acci�n (figura I.9) la cual se propaga muy r�pidamente en el interior de la c�lula, en todas direcciones y tambi�n a trav�s del ax�n que, recordemos, tiene en su extremo la terminal por la que se comunicar� con la siguiente neurona. Si el potencial de acci�n al final del ax�n llega a una sinapsis el�ctrica, la corriente pasa directamente a la siguiente neurona, pero si se trata de una sinapsis qu�mica lo que sucede es que el cambio en la carga el�ctrica abre unos poros por los cuales entra a la c�lula el ion calcio, muy importante para el funcionamiento del sistema nervioso. Cuando aumenta la concentraci�n de calcio en la terminaci�n presin�ptica, la neurona lanza al exterior el neurotransmisor, que constituir� un puente qu�mico entre las dos neuronas. Lo que sucede despu�s merece un p�rrafo aparte.

Figura I.9. El cambio en la permeabiliad de la membrana al sodio genera una onda el�ctrica, el potencial de acci�n que se transmite por el ax�n hasta llegar a la terminaci�n sin�ptica en la que induce la liberaci�n del neurotransmisor.

LOS TRANSMISORES QU�MICOS, INTERLOCUTORES DE LA COMUNICACI�N NEURONAL

A principios de este siglo se iniciaron las investigaciones que poco a poco han ido esclareciendo el complicad�simo proceso de la comunicaci�n entre las c�lulas nerviosas. El descubrimiento de que esta comunicaci�n se lleva a cabo mediante sustancias qu�micas est� asociado a una an�cdota muy simp�tica, como hay muchas en la historia de los descubrimientos. El investigador alem�n Otto Loewi, en los a�os treinta, estaba estudiando la forma como las c�lulas nerviosas transmiten su mensaje a las fibras musculares del coraz�n de la rana, y ten�a la idea de que esta comunicaci�n estaba mediada por una sustancia qu�mica que, liberada de los nervios, o sea, de la sinapsis del final del ax�n, transmitir�a una se�al a las fibras musculares del coraz�n, del mismo modo que una neurona se comunica con otra. El mismo cuenta que una noche, cuando estaba medio dormido, se le ocurri� una forma muy simple para probar su hip�tesis. Vio con claridad meridiana las posibilidades de demostrar sus ideas gracias a un dise�o experimental muy sencillo (que luego describiremos) y r�pidamente tomando un papel y un l�piz esboz� los lineamientos del experimento. Feliz con su ocurrencia se durmi� profundamente. Al d�a siguiente, en la adusta atm�sfera del laboratorio, reley� las l�neas garrapateadas la noche anterior, y analizando cr�ticamente el experimento, desech� la idea de llevarlo a cabo, consider�ndolo demasiado elemental. Algunas semanas despu�s, de nuevo en la semiinconsciencia del sue�o, volvi� a ver con claridad las potencialidades del experimento que hab�a concebido. Esta vez no esper� a la ma�ana siguiente. En ese mismo momento se visti�, fue al laboratorio, tom� sus ranas y realiz� el experimento que dio inicio a toda la moderna bioqu�mica del cerebro.

�EN QU� CONSISTI� ESTE EXPERIMENTO?

Todo aquel que haya pasado por la escuela secundaria sabe que el coraz�n de los animales, y el de las ranas en particular; durante un tiempo sigue latiendo despu�s de haberse extra�do, si se coloca en una soluci�n que contenga los elementos b�sicos del plasma sangu�neo. Una t�cnica un poco m�s complicada es la extracci�n del coraz�n junto con los nervios que modulan el latido cardiaco. Un nervio no es otra cosa que un haz de axones de un conjunto de neuronas. Como describimos en el p�rrafo anterior; a trav�s de los axones se env�a el mensaje a la siguiente neurona o a una fibra muscular. Si se estimula el nervio, por ejemplo, con un choque el�ctrico, el latido del coraz�n disminuye su fuerza y su frecuencia y esto puede registrarse mediante un sencillo equipo de laboratorio. En el experimento a que nos referimos, que se ilustra en la figura I.10, se extrajo un coraz�n de la rana, con su nervio respectivo, y se lo coloc� en un mismo recipiente con otro coraz�n de rana pero sin que existiera entre ellos ning�n contacto. La hip�tesis del doctor Loewi era que la comunicaci�n entre la neurona a trav�s de su ax�n y la fibra muscular se llevaba a cabo a consecuencia de la liberaci�n de una sustancia qu�mica. Por tanto, si esto fuera as�, la estimulaci�n del nervio del coraz�n número uno producir�a no s�lo una disminuci�n en la fuerza contr�ctil de este coraz�n, sino que al difundirse la sustancia qu�mica hipot�tica a trav�s del l�quido en el que estaban ba�ados los dos corazones producir�a una atenuaci�n en la contracci�n similar en el coraz�n n�mero dos, al cual no se hab�a estimulado. Podemos imaginar la emoci�n del doctor Loewi cuando la plumilla del aparato que registraba las se�ales del coraz�n n�mero dos comenz� a disminuir su ritmo hasta casi cesar las contracciones del coraz�n, y demostrando as� su hip�tesis. El an�lisis y la identificaci�n de la sustancia qu�mica que constitu�a el puente de comunicaci�n entre el nervio y el m�sculo no fueron muy complicados, y as� se descubri� el primer neurotransmisor qu�mico, al que se llam� acetilcolina.

Figura I.10. Dispositivo experimental utilizado por Otto Loewi para demostrar la existencia de un neurotransmisor, en este caso la acetilcolina que reduce la contracci�n cardiaca.

�C�MO SON LOS TRANSMISORES QU�MICOS?

Son generalmente sustancias sencillas, cuyas f�rmulas qu�micas se representan en las figuras I.11A y I.11B. Considerando el n�mero enorme de contactos que se establecen entre las neuronas, es sorprendente el n�mero tan peque�o de mol�culas que la naturaleza ha dise�ado para transmitir los cientos de miles de mensajes entre las neuronas. Algunos de estos neurotransmisores participan sobre todo en las funciones motoras, como la acetilcolina, que es el transmisor de las �rdenes que las neuronas dan a los m�sculos voluntarios, pero en muchos casos un solo neurotransmisor puede intervenir en la comunicaci�n de neuronas que controlan funciones muy distintas. Por ejemplo, la propia acetilcolina participa tambi�n en los procesos de la memoria; la dopamina, como veremos m�s adelante, parece ser crucial en la g�nesis de trastornos mentales muy severos como la esquizofrenia, pero tambi�n est� involucrada en el movimiento y, su deficiencia es la causa de las alteraciones motoras que se observan en los enfermos de Parkinson.

Figura I.11.A. Estructura qu�mica de los principales neurotransmisores.

Figura I.11.B.

Los neurotransmisores pueden clasificarse, desde el punto de vista de su estructura, en tres grandes grupos: los amino�cidos, las aminas y los p�ptidos. Todos ellos parecen intervenir en el origen y control de las emociones, aunque de algunos de ellos sabemos m�s que de otros.

LA CONVERSACI�N ENTRE LAS NEURONAS: TRANSMISI�N SIN�PTICA

En p�rrafos anteriores describimos c�mo una neurona, despu�s de integrar todos los mensajes que recibe, puede transmitir su propio mensaje a la c�lula con la que se comunica. Este mensaje es llevado por el neurotransmisor qu�mico, tambi�n llamado mensajero qu�mico, el cual finalmente conducir� a un cambio en la permeabilidad de la membrana de la neurona a la cual fue enviado, con lo que el mensaje se habr� transmitido. Si se trata de un transmisor inhibidor; el cambio en la permeabilidad de la membrana har� el interior de la c�lula m�s negativo el�ctricamente, dificultando de esta forma la excitaci�n de la neurona. Si, por el contrario, se trata de un transmisor excitador, el cambio de la permeabilidad de la membrana ser� de naturaleza tal que haga menos negativo el interior de la c�lula, facilitando as� la generaci�n del impulso nervioso. Todas estas etapas son de profundo inter�s para el tema de este libro, ya que una alteraci�n en cualquiera de estos pasos de comunicaci�n puede dar como resultado profundos cambios en el comportamiento. Vale la pena, pues, dedicar cierto espacio a describirlos en forma sencilla.

�C�MO SE LIBERA EL NEUROTRANSMISOR?

Al llegar el impulso nervioso a la sinapsis, el cambio en la carga el�ctrica abre canales por los cuales pasa el calcio. Este ion existe en concentraciones peque��simas en el interior de la c�lula cuando �sta se encuentra en reposo, pero al abrirse estos canales entra al extremo del ax�n, que es un elemento clave para la liberaci�n del neurotransmisor. A pesar de que este hecho se conoce desde los trabajos cl�sicos que un compatriota nuestro, Ricardo Miledi, hiciera en colaboraci�n con Bernard Katz, a fines de los a�os sesenta en Inglaterra, los detalles del proceso todav�a no est�n aclarados por completo. Sea cual fuere el mecanismo, el resultado es que los neurotransmisores son expulsados de la neurona presin�ptica para llevar el mensaje a la postsin�ptica. Los neurotransmisores se almacenan en las estructuras caracter�sticas de la presinapsis, las ves�culas sin�pticas, y permanecen ah� secuestrados hasta que el calcio los hace salir en camino hacia la neurona a la que han de transmitir el mensaje (figura 1.12).

Figura I.12. Esquema de la estructura de las sinapsis mostrando la terminaci�n de la neurona presin�ptica con las ves�culas donde se almacenan los neurotransmisores y la neurona postsin�ptica en la que se encuentran los receptores. En el esquema superior se muestra la sinapsis en reposo. En el inferior se ilustra el proceso de liberaci�n del transmisor de las ves�culas, subsecuente a la apertura de los canales de calcio.

LAS MOL�CULAS QUE RECIBEN EL MENSAJE: LOS RECEPTORES

Una vez que los neurotransmisores han salido de la presinapsis, cruzan el espacio sin�ptico, y ya en la membrana de la neurona postsin�ptica interact�an con una prote�na, el receptor; que se halla inserto en la membrana y que los reconoce, casi como una cerradura reconoce una sola llave. Este contacto del receptor con el transmisor origina el mensaje que reconocen las neuronas, es decir; un cambio en la permeabilidad celular a un determinado ion y el cambio consecuente en la distribuci�n de las cargas el�ctricas. En algunos casos, el receptor es el propio canal a trav�s del cual entran los iones, por ejemplo, el sodio. Normalmente el canal est� cerrado, pero se abre al entrar en contacto con el transmisor (figura I.13). Aqu� podr�a hablarse de una conversaci�n directa. En otros casos, la interacci�n transmisor-receptor desencadena una serie compleja de reacciones qu�micas que culminan con la apertura de muchos canales i�nicos, llevando al resultado final que es el cambio en la permeabilidad de las neuronas, es decir; el mensaje que la neurona quer�a transmitir (figura I.13).

Figura I.13. Los receptores postsin�pticos son de dos tipos. En uno de ellos el propio receptor es el canal por donde se mueven los iones que cambiar�n el estado el�ctrico de las neuronas. El receptor-canal se activa al interactuar con el neurotransmisor. En el otro tipo el receptor, al unirse al neurotransmisor, desencadena una serie de reacciones metab�licas mediadas por sistemas de segundos mensajeros como las prote�nas G y el AMPc que conducen finalmente a la activaci�n de un canal i�nico.

Los receptores postsin�pticos desempe�an un papel clave en la fisiolog�a de la conducta, como veremos despu�s. En un principio se pensaba que cada neurotransmisor se comunicaba con un solo tipo de mol�cula receptora y as� se hablaba del receptor del GABA, de la dopamina, de la serotonina, etc. Poco a poco se ha ido descubriendo que los receptores de un mismo neurotransmisor no son siempre iguales, sino que existen familias de receptores que, si bien interact�an con el mismo neurotransmisor; tienen diferencias tales en su estructura que obligan a pensar que son mol�culas distintas. Como se han identificado estas diferencias es por la manera en que estos receptores reaccionan con distintas sustancias creadas en los laboratorios de investigaci�n. As� se ha encontrado, por ejemplo, que existen al menos cinco subtipos del receptor de la dopamina, cuatro subtipos del receptor de la serotonina, y muchos m�s que est�n por descubrirse. Esta variedad de subtipos de receptores es muy importante ya que tal vez sea el mecanismo que permita que, manejando un solo neurotransmisor; puedan ejercerse acciones diferentes en las distintas c�lulas. Adem�s, esta circunstancia hace posible que en los laboratorios puedan sintetizarse distintos f�rmacos para los diferentes subtipos de receptores, permitiendo as� una manipulaci�n m�s eficiente y selectiva de las funciones a cargo de un determinado neurotransmisor.

Una vez que el mensaje ha sido transmitido, el neurotransmisor; ya terminada su funci�n, debe dejar de interactuar con el receptor y desaparecer del espacio sin�ptico para que pueda iniciarse una nueva comunicaci�n, si es necesario. Existen dos tipos de acciones que permiten que esto suceda: en algunos casos, el neurotransmisor es destruido, en los m�s, es transportado de nuevo a las neuronas. Estos mecanismos de inactivaci�n de los mensajeros qu�micos pueden estar modificados en muchas de las alteraciones de la conducta, como se ver� despu�s, y son tambi�n el sitio de acci�n de muchas drogas.

AMPLIFICANDO LA CONVERSACI�N: LOS SEGUNDOS Y TERCEROS MENSAJEROS

Como se describi� en el p�rrafo anterior; a veces los receptores son, en s� mismos, canales a trav�s de los cuales pasan los iones, lo que equivale a decir que cada receptor abre una sola puerta a los iones que representar�n el mensaje de la neurona presin�ptica. Es �sta una comunicaci�n rapid�sima que dura s�lo mil�simas de segundo. Otras veces, lo que hacen los receptores una vez activados por su interacci�n con el transmisor (es decir; cuando la llave abri� la cerradura) es desencadenar una serie de reacciones qu�micas, ilustradas en la figura I.14, mediadas por lo que se llaman segundos mensajeros (los primeros son los neurotransmisores) que llevan al resultado final que, en vez de abrir una sola puerta para la entrada de los iones, abren much�simas al mismo tiempo. Aunque m�s lenta, dura algunos segundos, esta comunicaci�n a trav�s de los segundos mensajeros es finalmente, mucho m�s eficiente.

Los segundos mensajeros son mol�culas peque�as como los nucle�tidos c�clicos (el AMP c�clico y el GMP c�clico), el calcio, algunos fosfoionos�tidos, as� como el �cido araquid�nico y sus derivados (figura I.14). La comunicaci�n entre los receptores y los segundos mensajeros la hacen mol�culas m�s grandes, las llamadas prote�nas G, las cuales a su vez regulan la actividad de las prote�nas efectoras, como las adenilciclasas, las fosfolipasas A₂ y C y las fosfodiesterasas (figura I.14) El �xido n�trico es una mol�cula cuya funci�n como segundo mensajero se ha descubierto recientemente. Este compuesto muy peque�o se forma en algunas neuronas, a partir del amino�cido arginina, se difunde libremente en el tejido nervioso y tiene la capacidad de incrementar la formaci�n del GMP c�clico, un importante segundo mensajero (figura I.14).

Figura I.14. Esquema de los sistemas de segundos mensajeros que tienen a su cargo la amplificaci�n de la conversaci�n entre las neuronas.

A trav�s de los segundos mensajeros, como se mencion� antes, a partir de una sola interacci�n transmisor-receptor conducen a la apertura de muchos canales para la entrada de iones, es decir; de muchos mensajes el�ctricos, para la neurona, con lo que la conversaci�n entre las neuronas se ve enormemente amplificada Es necesario hacer notar que es un proceso muy complejo, en el que los distintos eslabones deben funcionar de manera acoplada y muy precisa para llegar sin tropiezos al resultado final.

Algunos de los segundos mensajeros, como el AMP c�clico, el calcio y el diacilglicerol que, como se mencion�, se forman como consecuencia de la interacci�n del neurotransmisor con el receptor; pueden llegar a actuar hasta a un nivel gen�tico, acelerando la transcripci�n de los genes de las neuronas. La interacci�n entre los segundos mensajeros y los genes ocurre a trav�s de los llamados factores de transcripci�n que incluyen entre los m�s comunes el CREB (por su nombre en ingl�s cyclic AMP response element-binding protein), que funciona en asociaci�n con el AMP c�clico y los llamados fos y jun. Estos elementos y sus acciones sobre los genes constituyen una forma de respuesta de las neuronas a m�s largo plazo, que pueden modificar, por ejemplo, las enzimas que forman los neurotransmisores para incrementar su concentraci�n o bien, como en el caso de fos y jun, que llevan a la expresi�n inmediata de genes despu�s de la estimulaci�n nerviosa, podr�an participar en fen�menos de m�s corta duraci�n. El estudio de este grupo de terceros mensajeros es relativamente reciente y est� en plena expansi�n.

INTERFERENCIAS EN LA COMUNICACI�N NEURONAL

La comunicaci�n entre las neuronas consta, como se ha visto, de numerosas etapas, y en cada una de ellas puede darse una interrupci�n por diversas causas. Muchos venenos animales como los de las serpientes, ara�as y escorpiones, producen da�o y a veces la muerte, porque precisamente interrumpen la comunicaci�n entre las neuronas.

El proceso de salida del neurotransmisor se puede alterar, por ejemplo, con sustancias que cierran la entrada de los canales de calcio, interceptando as� la se�al para liberar el neurotransmisor. Algunas sustancias de este tipo son �tiles en el tratamiento de los desarreglos de la presi�n arterial, modificando la salida del neurotransmisor que comunica los nervios con los m�sculos de los vasos sangu�neos. Otra forma de modificar el proceso de liberaci�n del neurotransmisor es impedir su entrada a las ves�culas sin�pticas. Cuando esto ocurre, el transmisor que se va acumulando en la terminal presin�ptica inunda la sinapsis y altera, en consecuencia, el proceso de comunicaci�n normal entre las neuronas. Algunas toxinas, como el veneno de la viuda negra, incrementan en forma extraordinaria e indiscriminada la salida de los neurotransmisores de las ves�culas, con lo que alteran los mecanismos normales de comunicaci�n, en particular la de las neuronas con los m�sculos, y las personas afectadas mueren generalmente de par�lisis respiratoria. La muerte por botulismo ocasionada por la acci�n de una de las m�s potentes toxinas que producen las bacterias que se desarrollan en alimentos contaminados, se debe a que la toxina impide la liberaci�n de los neurotransmisores. Como se ver� en su oportunidad, muchas de las drogas que alteran la conducta humana ejercen sus efectos precisamente en esta parte del proceso de comunicaci�n interneuronal.

Los inhibidores de los transportadores que, como vimos, tienen la importante funci�n de terminar la acci�n de los neurotransmisores, se est�n usando actualmente para evitar el da�o producido por los accidentes vasculares cerebrales y en algunos casos de epilepsia. Algunas de las drogas psicoactivas, como la coca�na y las anfetaminas, act�an en parte a trav�s de una modificaci�n en la eficiencia del transportador de algunos neurotransmisores, como se ver� en el cap�tulo correspondiente.

Los receptores, es decir las prote�nas con las que interact�an los neurotransmisores, tambi�n pueden ser afectados por sustancias, algunas naturales, otras sintetizadas en el laboratorio, que son capaces de unirse a ellos como si fueran los propios neurotransmisores, pero que no act�an como tales y, dependiendo de cu�l sea su efecto sobre el receptor y cu�l el neurotransmisor afectado, tendr�n consecuencias importantes en la comunicaci�n interneuronal.

La mordedura de una cobra causa un cuadro bien identificado. El individuo tiene abundante salivaci�n, dificultad para respirar; y puede morir de un paro respiratorio. Ahora sabemos qu� sucede a nivel molecular con el veneno de la cobra. Este contiene una serie de compuestos que por un lado destruyen las membranas de las c�lulas haciendo que el veneno penetre m�s r�pido, pero el principio activo m�s potente, que finalmente es el causante de la muerte, es una sustancia que se conoce como bungarotoxina y cuya acci�n est� perfectamente identificada. La bungarotoxina se combina con el receptor de la acetilcolina que, como mencionamos antes, es el neurotransmisor que comunica las neuronas con los m�sculos. La bungarotoxina se une a este receptor muy r�pidamente y es capaz de desplazar de la uni�n con el receptor a la propia acetilcolina. Pero a diferencia de la uni�n con su transmisor, que es transitoria, la bungarotoxina se une en forma permanente, de modo que impide la comunicaci�n de los nervios con el m�sculo, precisamente a nivel de la sinapsis. �ste es un ejemplo muy claro de lo que se llama un antagonista, es decir; un compuesto suficientemente parecido a un neurotransmisor como para ocupar su lugar en el receptor; pero que, por una parte, no lleva a cabo la funci�n del transmisor que, como ya sabemos, es la de cambiar la permeabilidad de la membrana y, por otra, no permite que el verdadero neurotransmisor ocupe su lugar en el receptor. En estas condiciones, la comunicaci�n entre las neuronas queda interrumpida y las consecuencias pueden ser fatales. La bungarotoxina es, por lo tanto, un antagonista del receptor a la acetilcolina.

Otro ejemplo de esta acci�n de los antagonistas es el curare. Conocido desde tiempo inmemorial por los ind�genas del Amazonas, este veneno se extrae de las ra�ces de una planta. Al ser introducido al organismo mediante la punta de una flecha, se transporta a trav�s de la circulaci�n hasta las sinapsis neuromusculares y ah�, provoca el mismo efecto que el veneno de la cobra, es decir; antagoniza a los receptores de la acetilcolina, con lo cual se impide la interacci�n normal de este transmisor con su receptor y se interrumpe la comunicaci�n nervio-m�sculo. El resultado es la muerte por paro respiratorio. Es por ello que las flechas envenenadas con curare son mortales a pesar de que no lesionen ninguna v�scera vital.

Los antagonistas de los receptores act�an de esa forma en muchas ocasiones porque en su estructura qu�mica tienen una parte de su mol�cula suficientemente parecida a la del neurotransmisor natural, lo que les permite acomodarse en el sitio activo del receptor; o sea, la parte de la prote�na con la que se asocia el transmisor. Pero la similitud llega hasta all�. El receptor no responde a la interacci�n con esta mol�cula "impostora" y, por supuesto, no tienen lugar las reacciones que normalmente ocurren con el transmisor natural. Es como si en una cerradura se hubiera introducido, tal vez con un poco de esfuerzo, una llave falsa para abrir la puerta que, en el caso de la sinapsis que emplea la acetilcolina como neurotransmisor; es un canal de sodio. Peor a�n, en muchos casos, como en el del veneno de la cobra, la falsa llave se queda atorada en la cerradura y la deja inutilizada, a veces durante tanto tiempo que la muerte sobreviene antes de que la uni�n se rompa.

Los agonistas son mol�culas que, en muchos casos por la similitud que tienen con la estructura del neurotransmisor; tambi�n pueden ocupar el sitio activo del receptor —la cerradura— pero, a diferencia de los antagonistas, los agonistas funcionan a�n mejor que los verdaderos neurotransmisores, lo cual puede ser bueno, pero tambi�n muy peligroso. Esto es cierto particularmente en el caso de que los neurotransmisores sean las catecolaminas, mismas que, como veremos, han tenido un papel clave en la asociaci�n de la neuroqu�mica con las emociones.