V. EL CEREBRO ACTIVO, FUNCIONAL PERO DISTORSIONADO

LOS GRANDES TRASTORNOS DE LA CONDUCTA: ESQUIZOFRENIA Y AUTISMO

LA ESQUIZOFRENIA es una de las alteraciones mentales m�s dram�ticas y devastadoras. Los individuos con este padecimiento presentan una perturbaci�n severa de la personalidad, caracterizada en sus etapas m�s cr�ticas por una p�rdida del sentido de la realidad. En las etapas iniciales, y frecuentemente durante periodos discretos, los individuos con esquizofrenia muestran s�ntomas que no son f�cil o directamente identificables como parte de una profunda alteraci�n de la personalidad. El comportamiento cambia, en efecto, advirti�ndose en el individuo una tendencia al aislamiento, un rechazo a las relaciones sociales o afectivas y un desinter�s por casi cualquier tipo de actividades que pudieran considerarse normales. Este padecimiento se presenta en personas j�venes, entre los 15 y los 35 a�os, es decir, en una etapa de la vida en la que los individuos manifiestan generalmente una actitud activa, tanto en sus ocupaciones intelectuales como en su conducta emocional y social.

En un principio, estos s�ntomas podr�an confundirse ya sea con simples estados de desgano y apat�a o con un trastorno de tipo depresivo. Sin embargo, aparecen despu�s s�ntomas más caracter�sticos: falta de atenci�n y ausencia de motivaci�n —aun para los actos m�s sencillos y cotidianos— , que se traducen tambi�n en descuido en la higiene personal y, principalmente, en una conducta francamente antisocial que sobrepasa los l�mites de cualquier respuesta a una crisis temporal de inadaptaci�n o a una problem�tica espec�fica. Asimismo, se advierte una incapacidad para sentir afecto en todas sus manifestaciones, que de nuevo va mucho m�s all� de una simple misantrop�a. Esta conducta anormal se alterna con otros periodos en los que los s�ntomas son menos claros, aunque el individuo sigue presentando una conducta exc�ntrica, con un claro rechazo a las relaciones sociales. M�s adelante aparecen las manifestaciones m�s dram�ticas de la esquizofrenia, aquellas a las que los cl�nicos conocen como s�ntomas positivos. Uno de los m�s impresionantes es la aparici�n de alucinaciones, generalmente auditivas, en las que los pacientes escuchan voces que juzgan sus acciones y les ordenan una pauta de comportamiento. Esto, asociado adem�s con perturbaciones en el pensamiento, muy frecuentemente bajo el aspecto de sentimientos de persecuci�n o de megaloman�a, hace que muchos esquizofr�nicos desarrollen una �ntima percepci�n de que sus actos est�n dirigidos por una voluntad superior externa. En los periodos m�s cr�ticos del padecimiento se advierte incoherencia total en el pensamiento y en el lenguaje y una incapacidad para la asociaci�n de ideas. Todo el cuadro est� dominado por una muy notable p�rdida de las capacidades intelectuales y emocionales en todos los renglones. Durante los periodos psic�ticos, los pacientes muestran a menudo posturas extra�as, manerismo y rigidez.

De acuerdo con la prevalencia de algunos de estos s�ntomas se han tipificado dos formas esenciales de la esquizofrenia: la esquizofrenia catat�nica, en la cual predominan las alteraciones de la postura y el mutismo, y la esquizofrenia paranoide, en la que prevalecen las manifestaciones caracter�sticas de persecuci�n y de acciones supuestamente dirigidas por poderes superiores.

Algunas de estas manifestaciones, en particular las de la esquizofrenia paranoide, pueden presentarse tambi�n en otros tipos de alteraciones de la conducta, como las psicosis maniaco-depresivas o durante las psicosis causadas por ingesti�n de drogas, en particular las anfetaminas. En el caso de la esquizofrenia, sin embargo, la frecuencia de aparici�n de los periodos claramente psic�ticos va aumentando con el tiempo y sus consecuencias en t�rminos de desadaptaci�n social son cada vez m�s dram�ticas.

La esquizofrenia es un padecimiento que se presenta en aproximadamente el 1% de la poblaci�n; esta cifra es muy parecida en los distintos pa�ses y en los grupos sociales aun cuando tengan diferente nivel socioecon�mico o cultural. La incidencia de la esquizofrenia parece tener un componente gen�tico. Pero tambi�n parece cierto que la influencia de un medio dif�cil, pobre en est�mulos positivos, en particular caracterizado por una gran dificultad en las relaciones familiares, puede precipitar la manifestaci�n de la enfermedad. A menudo, en efecto, los esquizofr�nicos proceden de familias en las que sus integrantes tienen dificultades para adaptarse al entorno social, gran pobreza del lenguaje y aun incoherencia en el pensamiento, sin que por ello muestren los patrones de conducta t�picos y la evoluci�n caracter�stica de la esquizofrenia.

La demostraci�n de un contenido gen�tico en muchos casos de esquizofrenia se obtuvo de estudios en los que se detect�, primero, un grado de incidencia de cerca del 15%, es decir, claramente por encima de la distribuci�n general, en algunos grupos familiares. Sin embargo, este dato por s� solo no es suficiente para afirmar la existencia de un componente hereditario en la g�nesis del padecimiento. Puede pensarse que en esas familias es precisamente el mismo entorno adverso el que genera la aparici�n de la enfermedad en un gran n�mero de sus miembros. Con el objeto de discriminar entre esta posibilidad y la de un efecto claramente gen�tico, se estudi� la incidencia de la esquizofrenia en gemelos id�nticos desde el punto de vista gen�tico, pero que hab�an crecido en el seno de distintas familias y expuestos a un entorno social muy diferente, de manera similar a la descrita en el capítulo IV. Como se recordar�, los gemelos id�nticos (homocig�ticos) son aquellos que proceden de un solo �vulo, fecundado por un solo espermatozoide, el cual en etapas muy tempranas se divide dando origen a dos embriones y luego a dos individuos con id�ntico bagaje gen�tico. Es evidente que en el caso de este tipo de gemelos, si existe una alteraci�n en el genoma, es decir, en el conjunto de genes que llevan toda la informaci�n para la expresi�n de las caracter�sticas f�sicas y mentales de un individuo, esta alteraci�n estar� presente en los dos gemelos y la patolog�a resultante del gene alterado se manifestar� independientemente del entorno en el que se hayan desarrollado los dos individuos. Las investigaciones llevadas a cabo en gemelos id�nticos adoptados por distintas familias mostraron los siguientes resultados: la frecuencia de aparici�n de esquizofrenia en los dos gemelos fue de 30% a 50%, independientemente de que hubieran crecido en la misma familia o en familias totalmente distintas en cuanto a niveles de educaci�n, posici�n econ�mica y caracter�sticas �tnicas o culturales. De estos resultados podemos obtener dos conclusiones: primera, que existe efectivamente un componente gen�tico en la aparici�n de la esquizofrenia ya que, si no fuera as�, la incidencia de esta enfermedad en estos gemelos deber�a ser cercana al 1% promedio que se presenta en la poblaci�n mundial; y segunda, que a pesar de la existencia de este componente gen�tico, �ste no es suficiente para desencadenar el desarrollo del mal, ya que, si as� fuera, la frecuencia de aparici�n de la esquizofrenia en los gemelos id�nticos deber�a ser del 100%. Se piensa entonces que el componente hereditario de la enfermedad requiere la concurrencia de factores ambientales de diverso tipo para que se manifieste el padecimiento. Entre estos �ltimos podr�an considerarse no solamente condiciones adversas en el patr�n de conducta del grupo familiar o en el entorno social, sino tambi�n probablemente la concurrencia de da�o cerebral causado por condiciones adversas durante el nacimiento o por infecciones durante la infancia.

En apoyo a esta �ltima interpretaci�n est�n las observaciones hechas recientemente mediante t�cnicas muy avanzadas para el estudio del cerebro in vivo. En estas investigaciones se han empleado procedimientos computarizados de an�lisis de im�genes tridimensionales, sea de fotograf�as de rayos X (tomograf�a axial) o de ondas emitidas por �tomos de hidr�geno al ser activados por ondas de radiofrecuencia en un campo magn�tico (resonancia magn�tica nuclear). Con estos dos tipos de t�cnicas que se conocen como "no invasivas", pues pueden aplicarse al individuo sin afectar sus funciones, se ha detectado una incidencia muy elevada de alteraciones anat�micas en el cerebro de pacientes con esquizofrenia. El patr�n de modificaciones observadas en los esquizofr�nicos es muy similar y consiste en una reducci�n del grosor de la corteza cerebral que se manifiesta como un alargamiento de las cavidades cerebrales conocidas como ventr�culos (figura V.1). En un estudio cuidadoso llevado a cabo en 15 pares de gemelos, de los cuales uno padec�a esquizofrenia y el otro no, se demostr� que estas alteraciones anat�micas estaban presentes en 12 de los 15 individuos esquizofr�nicos, y ausentes en los individuos sanos de cada par.

Figura V.1. Comparaci�n entre un cerebro normal y otro con alteraciones morfol�gicas de un paciente con esquizofrenia. N�tese el alargamiento de los ventr�culos se�alados con flechas, indicando una disminuci�n de las capas neuronales.

LO QUE SABEMOS ACERCA DEL MECANISMO CELULAR QUE PUEDE GENERAR LAS ALTERACIONES CONDUCTUALES EN LA ESQUIZOFRENIA

Las alteraciones en el funcionamiento del sistema nervioso, que pueden ser responsables de la esquizofrenia, se comenzaron a descubrir al observarse que los f�rmacos capaces de mejorar muchos de los s�ntomas de esta enfermedad produc�an como efecto secundario un cuadro parecido al de la enfermedad de Parkinson. Como se sabe que este �ltimo padecimiento se debe a la destrucci�n de las neuronas que producen el neurotransmisor dopamina en ciertas regiones del cerebro, se esboz� la posibilidad de que la esquizofrenia estuviera relacionada con un trastorno en la funci�n de las neuronas dopamin�rgicas (as� se llaman aquellas neuronas que utilizan la dopamina como neurotransmisor). Siguiendo esta l�nea de pensamiento, se dise�aron y se probaron sustancias que modifican diversos aspectos de la funci�n de las sinapsis que manejan la dopamina. Pronto se advirti� que los compuestos cl�nicamente eficaces en el control de la esquizofrenia, estudiados in vitro, eran potentes bloqueadores del receptor a la dopamina (figura V.2). Como se recordar�, los transmisores qu�micos se liberan de una neurona y se comunican con otra a trav�s de su interacci�n con una mol�cula muy espec�fica, el receptor. Si alguna sustancia se parece lo suficiente al transmisor como para ser reconocida por el receptor, es capaz de impedir la uni�n del transmisor con el receptor. Esto es lo que sucede en el caso de la dopamina con muchos de los medicamentos usados en los individuos con esquizofrenia. La figura V.3 muestra la semejanza de uno de ellos, la clorpromazina, con el transmisor original, la dopamina.

Figura V.2. La comunicaci�n entre neuronas que manejan la dopamina (DA) como neurotransmisor parece estar alterada en la esquizofrenia. El trastorno podr�a deberse a un exceso en el funcionamiento de esta comunicaci�n. Estas sinapsis funcionan a trav�s de sistemas de segundos mensajeros: prote�nas G, fosfoinos�tidos (PI) y prote�nas cinasas. Al bloquear con f�rmacos la interacci�n del transmisor con el receptor, en particular el subtipo D₂, se advierte mejor�a cl�nica en los pacientes.

Figura V.3. El neurotransmisor dopamina tiene una estructura muy semejante a una parte de la molécula de la clorpromazina, uno de los f�rmacos que se utilizan eficazmente en la terapia de la esquizofrenia.

La hip�tesis basada en estas observaciones, acerca de las causas que originan la esquizofrenia, es que el padecimiento se desarrolla debido a un excesivo funcionamiento de las sinapsis que utilizan la dopamina, por lo que al disminuirse su funci�n bloqueando los receptores, se observa una mejor�a cl�nica. Las investigaciones en torno a este padecimiento se han concentrado en el dise�o de f�rmacos con un potente efecto inhibidor de los receptores a la dopamina. La l�nea de trabajo que se sigue en estos casos es la siguiente: 1) los qu�micos dise�an compuestos que tengan semejanzas con el neurotransmisor, en este caso la dopamina; 2) se prueban in vitro, es decir en c�lulas aisladas, los efectos del compuesto como bloqueador de la transmisi�n dopamin�rgica; 3) si los resultados son exitosos se lleva a cabo toda la bater�a de pruebas cl�nicas para tener la seguridad de que el nuevo f�rmaco no causar� da�os al individuo (probando su efecto primero en animales), y 4) se administra a los pacientes. Los resultados de este tipo de estudios han mostrado que aquellos compuestos con mayor efecto como bloqueadores del receptor a la dopamina, y por lo tanto con efectos inhibidores de la transmisi�n dopamin�rgica, son los m�s eficaces desde el punto de vista cl�nico. Estos resultados sustentan la hip�tesis de que la esquizofrenia est� asociada con un excesivo funcionamiento de la comunicaci�n entre las neuronas. Existe, sin embargo, una inconsistencia en relaci�n con el tiempo de acci�n de los medicamentos. Mientras que la inhibici�n de los receptores dopamin�rgicos por los f�rmacos es un proceso muy r�pido, que tiene lugar en horas, los efectos antipsic�ticos a veces tardan d�as o aun semanas en manifestarse. No existe hasta el momento, ninguna explicaci�n para esta discrepancia en la acci�n de los medicamentos.

Una pregunta obvia que se ha planteado alrededor de este tema es la de cu�l puede ser la raz�n del excesivo funcionamiento de las sinapsis dopamin�rgicas en la esquizofrenia. Por lo que sabemos de las distintas etapas del proceso de comunicaci�n sin�ptica, podemos pensar en muchas posibles causas. Aunque todav�a no est� totalmente claro, parece que la alteraci�n podr�a deberse a un n�mero excesivo de uno de los subtipos de los receptores a la dopamina. Recordemos que los receptores postsin�pticos son prote�nas espec�ficas que se encuentran en una neurona y que pueden interactuar con el neurotransmisor liberado por otra, estableci�ndose as� la comunicaci�n entre las dos c�lulas, pero, por lo que sabemos actualmente, existen varios tipos de prote�nas capaces de establecer esta comunicaci�n con el mismo transmisor. Para el caso de la dopamina, ya se han descubierto cinco diferentes subtipos de estos receptores. Uno de estos subtipos, el llamado D₂, parece ser el que se encuentra mayormente vinculado con la esquizofrenia. Las pruebas que apoyan esta posibilidad son, por una parte, que este subtipo de receptores se ha encontrado incrementado en pacientes con esquizofrenia y, segundo, que este subtipo se localiza preferentemente en el sistema l�mbico que, como ya hemos mencionado, es el conjunto de estructuras y circuitos en el cerebro que est� muy relacionado con los trastornos de la conducta. Es posible, entonces, que la presencia de un mayor n�mero de estos receptores sea responsable de la hiperfunci�n de estas sinapsis y desempe�e un papel importante en la aparici�n de la esquizofrenia.

Otros argumentos en apoyo de la hip�tesis de la hiperfunci�n del sistema dopamin�rgico como causante de la esquizofrenia son las observaciones hechas en individuos adictos a las anfetaminas. Estas drogas, como se ver� en el pr�ximo cap�tulo, act�an inhibiendo los transportadores de las catecolaminas, entre ellas la dopamina, con lo cual se incrementa el tiempo que permanecen activas las sinapsis dopamin�rgicas. Recu�rdese que por la acci�n de estos transportadores es posible que una vez que se estableci� la comunicaci�n entre las neuronas, a trav�s de la interacci�n neurotransmisor-receptor, el exceso del neurotransmisor sea eliminado de los sitios pr�ximos al receptor. En el caso de los adictos a las anfetaminas, estos transportadores no cumplen su funci�n, con lo cual se incrementa la eficiencia de la comunicaci�n de las neuronas que usan la dopamina, es decir, se produce un funcionamiento excesivo de estas sinapsis. En muchos individuos que consumen anfetaminas en dosis elevadas y por periodos prolongados se detectan alteraciones en la conducta indistinguibles de la esquizofrenia, lo cual puede considerarse como un argumento en apoyo de que una hiperfunci�n de las sinapsis dopamin�rgicas causa cuadros cl�nicos de esquizofrenia.

Las investigaciones recientes sobre el tema han se�alado otra posible causa del excesivo funcionamiento de los sistemas dopamin�rgicos. Se ha considerado la posibilidad de que el defecto primario no sea en las sinapsis dopamin�rgicas en s� mismas, sino en una funci�n defectuosa de las sinapsis glutamat�rgicas, es decir las que usan el �cido glut�mico como neurotransmisor, las cuales podr�an excitar con exceso a las dopamin�rgicas, dando como resultado la hiperfunci�n de �stas. En este caso, los antagonistas de estos transmisores excitadores podr�an ser de utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia. Estos aspectos est�n apenas comenzando a ser explorados.

EL AUTISMO

Entre los padecimientos que afectan la conducta, tal vez uno de los m�s pat�ticos, por varias razones, es el autismo. Estas razones son las siguientes: 1) afecta a ni�os de corta edad, 2) posiblemente es una de las alteraciones de la conducta de las que menos se conoce y 3) no existe a la fecha ninguna posibilidad de alivio. El padecimiento se presenta con una incidencia de uno a cinco por cada 10 000 individuos y es, por lo menos, cuatro veces m�s com�n en los ni�os que en las ni�as.

Los s�ntomas que permiten el diagn�stico del autismo est�n bien identificados. El padecimiento se caracteriza por una clara incapacidad para desarrollar conductas emotivas y relaciones sociales normales. En los casos m�s severos es evidente que el ni�o se encuentra totalmente desconectado de los otros individuos, incluyendo por supuesto sus familiares m�s cercanos. Cuando son peque�os se resisten activamente a establecer el menor contacto con otros ni�os o con adultos. M�s adelante, su reacci�n ante posibles interacciones con otras personas se vuelve quiz� menos violenta, pero es igualmente firme. Es importante se�alar que este padecimiento difiere claramente de la esquizofrenia, sea del tipo juvenil o de la que se presenta en la edad adulta, a pesar de que en ambos tipos de padecimiento se expresa un claro rechazo a las relaciones sociales. Los autistas, a diferencia de los esquizofr�nicos, no presentan nunca alucinaciones ni deformaciones en la percepci�n de su propia personalidad.

Los ni�os autistas presentan con frecuencia una selecci�n muy reducida de los objetos del ambiente a los que prestan su atenci�n (ya mencionamos que los sujetos no despiertan su inter�s en absoluto), pero, en cambio, el inter�s por algunos de ellos es tan intenso que pueden, por ejemplo, pasar horas mirando una llave abierta por la que cae el agua o tocando las aristas de un cubo. Otro tipo de conducta similar, en este sentido, es que la evidente indiferencia del ni�o autista por la mayor parte de lo que le rodea puede, en un momento dado, transformarse en un cuadro de profunda alteraci�n emocional causado por una modificaci�n trivial en su entorno, como por ejemplo un cambio en la posici�n de un mueble o de alg�n objeto en su cuarto. La reacci�n es, por supuesto, totalmente desproporcionada y, en la mayor parte de los casos, impredecible.

Otra caracter�stica t�pica del autismo es la alteraci�n del lenguaje que generalmente consiste en el empleo de inflexiones desusadas en la entonaci�n, sea que tenga un car�cter mon�tono o, por el contrario, bruscas elevaciones y disminuciones de tono. Tambi�n puede caracterizarse por continuas repeticiones o por la falta del uso de pronombres. En una proporci�n elevada de casos, pero no siempre, el cuadro autista se presenta asociado a retraso mental m�s o menos severo. En pocos casos, los individuos afectados por el padecimiento tienen una inteligencia normal o aun superior al promedio. Algunos de ellos muestran una habilidad extraordinaria para realizar operaciones matem�ticas muy complejas, independientemente de que su nivel de inteligencia en general sea normal o aun subnormal.

Desafortunadamente, no se cuenta todav�a con casi ning�n tipo de prueba que permita relacionar este padecimiento con una alteraci�n en la funci�n nerviosa. No se observan modificaciones anat�micas en el cerebro del tipo de las que se detectan con estudios de tomograf�a. No existen desviaciones aparentes en los individuos con este padecimiento en los niveles de neurotransmisores o sus metabolitos en el l�quido cefalorraqu�deo, en la orina o en el plasma (aunque parece que en los pacientes autistas podr�a existir una mayor concentraci�n de serotonina en las plaquetas, las c�lulas de la sangre encargadas de la coagulaci�n). Tambi�n se ha considerado la posibilidad de que un desarreglo en la funci�n de neurotransmisores, conocidos gen�ricamente como p�ptidos, est� vinculado con el desarrollo de la enfermedad, pues, en algunos casos, los antagonistas de estos compuestos, como la naloxona, parecen tener un efecto positivo sobre algunos de los s�ntomas del autismo.

El hecho de que la incidencia del padecimiento sea claramente mayor en los varones que en las ni�as, sugerir�a una alteraci�n gen�tica asociada con el cromosoma X (que es el que distingue a los individuos del sexo masculino de los del femenino en t�rminos gen�ticos), pero no hay indicios de alteraciones en el patr�n cromos�mico hasta la fecha. Sin embargo, el hecho de que la incidencia de autismo en gemelos homocig�ticos sea claramente superior a la de los gemelos fraternos o a la de los hermanos, en general, sustenta la hip�tesis de que el trastorno pueda tener un contenido gen�tico.