Despu�s de recorrer m�s de dos mil kil�metros durante a�o y medio, Guzm�n decidi� volver al sur y consolidar lo ya sometido, previa fundaci�n de una villa de espa�oles que le asegurara su hegemon�a en lo que hoy es el centro del estado de Sinaloa. As� naci� San Miguel de Culiac�n el 29 de septiembre de 1531, cerca de donde qued� enclavada despu�s; adem�s, para que le sirviera de apoyo en su camino de regreso al sur fund� Chiametla.
Hacia 1531, Nu�o supo que Luis de Castilla ven�a con instrucciones de Cort�s a establecer una poblaci�n por el rumbo de Xalisco, por lo que dispuso primero su rechazo por la fuerza e inmediatamente despu�s el establecimiento de la villa del Esp�ritu Santo, en Tepic. Tambi�n pretendi� llamar a este territorio la Mayor Espa�a, pero la Corona orden� que se conociera como Nueva Galicia y que su capital recibiera el nombre de Compostela; Nu�o fue ratificado como gobernador.
Posteriormente, en 1532, Guzm�n encarg� a Juan de O�ate que erigiera un pueblo con el nombre de Guadalajara, su ciudad natal, al norte de la barranca del r�o Santiago, en plena regi�n cazcana, para ganar as� presencia en ella y propiciar la tan buscada comunicaci�n con el golfo de M�xico.
En cuanto regres� Cort�s a la Nueva Espa�a comenzaron los pleitos con Guzm�n por la posesi�n de Ahuacatl�n y Xalisco. Pese a que la primera expedici�n que pas� por ah� hab�a sido enviada por Cort�s, estos parajes acabaron perteneciendo a Nueva Galicia en virtud de que Guzm�n estableci� una poblaci�n de espa�oles y asegur� la impartici�n de la doctrina cristiana. Adem�s, para ganar propiedades por la costa sur y evitar el avance de Cort�s, al comenzar 1533, Guzm�n encarg� a Juan Fern�ndez de H�jar que fundara por ah� una villa con el nombre de Purificaci�n.
La b�squeda de m�s riquezas al noroeste de la Nueva Galicia llev� a que Cort�s organizara dos expediciones mar�timas por el litoral del Pac�fico, entre 1532 y 1533. Las dos fracasaron, pero una de ellas, al mando de Diego Hurtado, primo de Cort�s, cay� en manos de Guzm�n. Un a�o y medio despu�s, en 1535, Cort�s se dirigi� en pos de su enemigo pero el enfrentamiento no fue lo violento que se esperaba. Por el contrario, Guzm�n dio facilidades a Cort�s para que embarcara y recorriera el golfo que hoy lleva su nombre, y �ste lo dej� tranquilo en sus dominios neogallegos.
Las exploraciones que dirigi� Cort�s y las que dispusieron m�s tarde los virreyes de Nueva Espa�a no descubrieron atractivos al norte de Nueva Galicia, lo que ocasion� el aplazamiento de la Colonizaci�n del noroeste mexicano por cerca de siglo y medio.
La primera organizaci�n regional se sustent� en las cinco villas fundadas por �rdenes de Guzm�n, pero ninguna de ellas permaneci� en el mismo sitio diez a�os despu�s. La m�s errante de todas fue Guadalajara. Primero estuvo en Nochistl�n, a partir de 1532, donde la encontr� Nu�o dos a�os despu�s, durante el viaje que realiz� a la costa de golfo y, ante precario de su situaci�n, autoriz� su mudanza hacia el sur. Pero cuando retorn� en 1535, contrariado porque no era ya gobernador de la provincia del P�nuco, se hall� adem�s con que Guadalajara se hab�a asentado en Tonal�, siendo que este pueblo lo hab�a preservado para su beneficio personal. En consecuencia, los pobladores de la villa fueron obligados a cruzar la barranca de nuevo y se establecieron en sus inmediaciones, cerca de Tlacot�n. Ah� permaneci� Guadalajara m�s tiempo, hasta que en 1542 se asent� definitivamente en el valle de Atemajac.
Era tal el inter�s de los espa�oles por tener un poblado en la regi�n cazcana que, en 1539, sin importar su fragilidad, el rey concedi� a Guadalajara escudo de armas y rango de ciudad, con todas sus prerrogativas.
Al finalizar 1536, Nu�o de Guzm�n hab�a dejado a Crist�bal de O�ate interinamente en su lugar, para viajar a Espa�a con el fin de mejorar la opini�n que de �l ten�a el monarca. Pero antes de cruzar el Atl�ntico fue encarcelado m�s de un a�o en la ciudad de M�xico. Nu�o no volvi�, pues el rey lo reincorpor� a su escolta personal, de donde hab�a salido para su aventura americana.
El cargo de gobernador lo ocup� Diego P�rez de la Torre, quien se estableci� en Tonal�, pero muri� en 1538 a consecuencia de las heridas causadas por ind�genas de Hostotipaquillo, encabezados por Coax�car, cuando trataba de someterlos. El mando volvi� provisionalmente a manos de O�ate.
La muerte del gobernador fue uno de los primeros episodios sangrientos de la devastadora rebeli�n de los indios que lleg� a su punto culminante en 1541, al grado que el propio virrey Antonio de Mendoza en persona se viera obligado a intervenir. La dureza del r�gimen de vida impuesto a los indios fue la causa principal de la sublevaci�n. A pesar de que las fuerzas de O�ate menguaban y los rebeldes daban trazas de ser m�s fuertes cada vez y la rebeli�n amenazaba con brotar hasta en regiones apartadas, como Tlaxcala, las autoridades de M�xico subestimaron el alzamiento. No fue sino hasta que muri� Pedro de Alvarado, como consecuencia de su fracaso en Nochistl�n frente a los rebeldes de Tenamaxtli, al mediar 1541, cuando el virrey Antonio de Mendoza decidi� atender los llamados del gobernador O�ate y parti� de la ciudad de M�xico rumbo a la Nueva Galicia con un contingente gigantesco. Entre tanto, el 28 de septiembre, Guadalajara estuvo cerca de ser arrasada por completo. Se dijo que de no ser la oportuna y violenta irrupci�n de San Miguel, quien se convirti� entonces en patrono de los tapat�os, su poblaci�n hubiera sido arrasada por completo.
A su paso, el ej�rcito de Mendoza destruy� pueblos enteros como Acatic y Tototl�n. En octubre de 1541, acompa�ado de O�ate, se dirigi� a uno de los puntos neur�lgicos de la rebeli�n: el pe��n de Nochistl�n, y luego al escarpado cerro del Mizt�n, en pos de los rebeldes que ah� buscaron refugio, d�ndoles el golpe de gracia el 16 de diciembre de 1541.
Pero los indios no fueron exterminados ni la insurrecci�n aniquilada por completo. Sobrevivientes de la masacre se retiraron a montes y ca�adas donde los espa�oles no se atrevieran a continuar la lucha. A�os despu�s de concluida esta guerra del Mizt�n, las correr�as de los cazcanes segu�an present�ndose espor�dicamente.
A ra�z de estos acontecimientos, el 14 de febrero de 1542 Guadalajara se estableci�
definitivamente en la ribera poniente del r�o bautizado como San Juan de Dios,
en el valle de Atemajac, al sur de la barranca.
