En 1538, los pueblos de Ahuacatl�n, Jocotl�n y Hostotipaquillo se aliaron con Xocotepec, convencidos de que hab�a llegado la hora de vencer al invasor que los cargaba de trabajo y de impuestos. Se levantaron en armas y se fortificaron en las profundas barrancas de Mochitiltic que componen una formidable defensa natural.
Los espa�oles reaccionaron prontamente para evitar que otros pueblos cayesen en la tentaci�n de aliarse con los insurrectos, y vencieron despu�s de una encarnizada y sangrienta batalla en las barrancas. Los vencidos no fueron aniquilados y se retiraron a la sierra, de tal manera que los espa�oles comprendieron que la victoria no era definitiva.
Una consecuencia de los levantamientos de indios y de la amenaza que representaban para los vecinos de Compostela (hoy en d�a Tepic) fue el traslado de esta ciudad adonde la fund� Guzm�n a su sitio actual (1540). En este mismo a�o fue fundado el convento de Jalisco que fue el primero en el ahora estado de Nayarit.
Al a�o siguiente, en 1541, estall� una gran rebeli�n, ya que los indios aprovecharon la salida de una expedici�n espa�ola hacia el norte en busca de un gran reino imaginario llamado Cibola, compuesto de siete grandes y riqu�simas ciudades. Al quedar debilitadas las guarniciones espa�olas, muchos indios se negaron a pagar sus tributos y a obedecer a sus amos espa�oles; luego atacaron y derrotaron a las tropas mexicanas y tlaxcaltecas al mando de oficiales espa�oles en Ixcuintla e Ixcat�n; incendiaron Centispac y pusieron sitio a la plaza de Tepic.
La situaci�n era grave para los sitiados, pero llegaron refuerzos que hicieron huir a los atacantes cuando se encontraban ya en el coraz�n de la ciudad. Mientras se peleaba en la regi�n de Tepic, la campa�a m�s importante se realizaba en el alto cerro del Mixt�n, fortaleza natural situada rumbo a Juchipila entre los profundos ca�ones de Jalpa y Juchipila. Ah� se hab�an atrincherado los indios de la sierra, quienes resistieron largos meses hasta que el virrey Antonio de Mendoza en persona, alarmado por tan amplia rebeli�n, vino de M�xico con un ej�rcito de 20 000 indios aliados y 600 espa�oles. Despu�s de ocho d�as de enconados combates, triunfaron las fuerzas del virrey y continuaron la persecuci�n hasta salir a Tequila, Ixtl�n y Ahuacatl�n, que tambi�n se hab�an alzado. �sa fue la famosa guerra del Mixt�n.
Los rebeldes m�s irredentos, los que no se quisieron someter se refugiaron en la sierra de Nayarit, donde el virrey los quiso vanamente perseguir.
El padre Tello explica el fin de esta campa�a:
[...] y hallaron a los indios tan alborotados y empe�olados, que era imposible entrarles, con que se volvi� el capit�n con sus soldados al cabo de tres d�as, y dio raz�n de todo; y habi�ndolo o�do el virrey, mand� llamar al gobernador Crist�bal de O�ate y le dijo que le parec�a que era cosa muy trabajosa querer de presente allanar aquella gente en tan empinadas y desesperadas sierras y barrancas, y que hab�a de contar mucho, y que un espa�ol en aquella ocasi�n era de mucha importancia y valor, y que eran pocos para dome�ar tales asperezas, y que lo mejor era que se sujetase la gente de los llanos y valles, porque sujetada �sta y ganada la tierra y pac�fica, con facilidad se allanar�a todo lo dem�s. Dicho esto por el virrey, pareci� bien a todos, y as� mand� marchar el campo para el pueblo de Etzatl�n.
