Las villas de San Miguel y San Felipe, en el camino entre Quer�taro y Zacatecas, no fueron las �nicas que se fundaron para proteger a los espa�oles, aunque dieron pie al descubrimiento del mineral de Guanajuato y la construcci�n de los fuertes de Marfil y Tepetapa. Antes de la conquista, la villa de San Felipe fue rancher�a de chichimecas; los espa�oles que comenzaron a avecindarse fueron asesinados. La villa fue cercada con un muro hacia 1570 por �rdenes del virrey Enr�quez de Almanza, quien a su vez fund� la poblaci�n de la Concepci�n de Celaya.
Destaca la labor evang�lica de los agustinos fray Rodrigo Hern�ndez, que ten�a especial inclinaci�n por los indios insurrectos, y fray Guillermo de Santa Mar�a, que sol�a internarse por temporadas hasta 30 o 40 leguas al norte de San Felipe y se val�a de la lengua tarasca, gracias a algunos chichimecas que tambi�n la hablaban, para tratar con los rebeldes. Se dice que a los guachichiles de San Felipe les traz� las calles en el pueblo o sitio que llaman de San Francisco, que probablemente es el Valle de San Francisco (actual de Villa de Reyes), hasta donde llegaba la jurisdicci�n de la justicia de San Felipe. En este Valle de San Francisco se hizo un fuerte.
Otros fuertes se hicieron en el Portezuelo y Ojuelos. El capit�n Juan Dom�nguez, que anduvo todo el norte de 1569 a 1609, fund� los fuertes de Bocas, Ci�nega Grande y Palmillas.
El doctor Jer�nimo de Orozco, gobernador y presidente de la Nueva Galicia a partir de diciembre de 1572, recibi� la comisi�n real que le encargaba poblar adecuadamente la regi�n de la frontera. Al poco tiempo, fund� la villa de la Asunci�n de Aguascalientes.
A fines de marzo de 1563 se pobl� Santa Mar�a de los Lagos en los llanos de los zacatecas.
Fray Diego de la Magdalena, natural de Extremadura, pas� a la Nueva Espa�a siendo muy ni�o, con el �nimo de adquirir riquezas, pero fue al monasterio de San Francisco de la ciudad de M�xico a pedir el h�bito para lego. Apenas profes�, le hicieron limosnero de la ciudad, pero al tener noticia de las depredaciones de los guachichiles pidi� licencia para ir a evangelizar esta zona.
Comenz� la labor de evangelizaci�n entre los chichimecas alrededor de 1554, seg�n las noticias que proporciona el padre Arlegui; sin embargo, tenemos muy poca informaci�n al respecto. Se sabe que muri� de 95 a�os; pas� m�s de 35 o 40 entre los chichimecas y alrededor de 20 de ellos con los guachichiles. Los ind�genas siempre hu�an hacia el norte, y all� fue fray Diego, al pa�s de los zacatecas que, acosados por otras tribus, no s�lo hicieron buen acogimiento a los primeros espa�oles, sino que ayudaron a la expedici�n de Juan de Tolosa. Caminando al oriente, descubri� las salinas de Santa Mar�a, que supo aprovechar de inmediato para el laboreo de las minas. De all� a la sierra de Charcas no hab�a m�s que un paso; sin embargo, los espa�oles tardaron todav�a un cuarto de siglo en darlo, y hubieran tardado m�s de no contar con el auxilio de fray Diego, que anduvo por esta regi�n evangelizando a los chichimecas de rancher�a en rancher�a, en Charcas, Venado y en las Salinas. De las dificultades de la empresa dio muestra el convento de Charcas, fundado en 1574 y que casi de inmediato fue reducido a cenizas por los chichimecas. Fue reedificado en 1582 por los misioneros, auxiliados por Juan de O�ate, que entr� en son de conquista y descubri� aquellas minas.
Fray Diego anduvo cerca de un a�o, el de 1582, entre los indios yumanos que habitaban al norte de la Gran Chichimeca, en pueblos trazados con buen orden y en casas con azotea y de cal y canto. De 1583 en adelante fray Diego entr� resueltamente en la Guachichila, hasta los sitios que se indicaban como los mas peligrosos, donde despu�s se fund� San Miguel Mexquitic y se descubrieron las minas del Potos�. En tales lugares, como en Armadillo, San Luis de la Paz y Xich�, que ca�an en los t�rminos de la misma naci�n, su celo apost�lico alcanz� a apaciguar a los guachichiles. Luego trat� de formar congregaciones, empezando por la de San Luis, donde procur� fundar doctrina. Arlegui afirma que en 1583 se erigi� en San Luis el convento franciscano con dos religiosos, pero como en otro lugar de su obra dice que el convento data de 1590, se debe entender que la primera fecha fue la del hospicio. De todas maneras, ya desde 1583 hubo sacerdotes franciscanos en la congregaci�n ind�gena de San Luis, entre los que se cuenta fray Juan de Ayala.
A pesar de la conversi�n de algunos guachichiles, los que rehusaron congregarse renovaron su violencia, as� contra los indios sometidos como contra los espa�oles. En 1583, el Capit�n Miguel Caldera reclut� soldados indios de la jurisdicci�n de Juchipila para combatir, como lo hizo durante m�s de cinco a�os, a los guachichiles rebeldes de San Luis y Tequisquiapan; �stos probablemente se retiraron hacia Charcas y el Venado. Para evitar su regreso, se levant� el fuerte de las Bocas de Maticoya que serv�a como contenci�n.
Gracias al descubrimiento de las minas de Charcas, se repobl� aquel lugar, llamado Real de Navidad y con el consentimiento de todo el vecindario se se�alaron asientos y solares para un monasterio de franciscanos. Entre los primeros sacerdotes del lugar se encuentra fray Sebasti�n del Castillo.
Despu�s de 1582 se levant� un presidio en el Valle de San Francisco, que qued� a cargo del capit�n Miguel Caldera. Entre 1584 y 1585 se estableci� un fuerte en las minas de Charcas.
En esta �poca se conocieron fray Diego de la Magdalena y el capit�n Caldera cuando, vencidos ya los guachichiles, logr� que se abrazaran en Juchipila con los indios de Meca Tabasco, contra quienes hab�an peleado. Caldera trajo a los guachichiles a los puestos de San Luis y Tequisquiapan, establecidos gracias a los afanes de fray Diego.
Hacia 1590, pacificada toda la naci�n guachichil, fray Diego reuni� a los capitanes indios en el puesto de San Luis para ir con ellos a M�xico en compa��a de Caldera. El virrey Luis de Velasco determin� que los indios tlaxcaltecas vivieran con los guachichiles para que los convirtieran a la fe cat�lica y al trabajo. Aunque poblaron juntos, nunca se mezclaron.
En el puesto de Santa Mar�a del R�o vivi� algun tiempo fray Diego de la Magdalena consagrado, la mayor parte del tiempo, a la penitencia. Aunque muri� en el convento de San Luis, pas� sus �ltimos a�os en Tlaxcalilla, entregado a la oraci�n y a ense�ar la doctrina a los ni�os tlaxcaltecas y a los guachichiles de Santiago.
Una de la �ltimas fundaciones del siglo es la del pueblo de Santa Mar�a del R�o, el 10 de febrero de 1592, por merced hecha a Alonso de Santa Mar�a del R�o, hijo del conquistador Juan de Santa Mar�a, y a los indios de Santa Mar�a del R�o de la frontera chichimeca del partido de San Luis Potos�. Sin embargo, a pesar de la precisi�n del dato, se ha establecido que el asentamiento definitivo de otom�es y chichimecas en el poblado de Santa Mar�a que originalmente ocuparon no se hizo sino hasta 1610.
