Los efectos de la conquista fueron complejos y afectaron lo m�s profundo de una civilizaci�n que ya ten�a var�as fisuras, porque incluso el dominio teocr�tico en la regi�n ya no era tan fuerte. En su libro Un rostro encubierto: los indios del Tabasco colonial, Mario Humberto Ruz cuenta: "El mundo de las canoas y el comercio comenz� a desmoronarse, y con �l buena parte de la econom�a de Tabasco, que despu�s de ser tenida por provincia rica incluso en el lejano Tenochtitlan, pas� a ocupar durante la �poca colonial el rango de las regiones pobres y despreciables". Contribuyeron a ello las pestes y enfermedades que diezmaron a los indios, as� como las dificultades propias de un territorio pantanoso, lleno de selvas y de r�os que lo hac�an de muy dif�cil tr�nsito. A la accidentada orograf�a del terreno, lo malsano del clima, la pobreza de la zona y la mortandad ind�gena, se sum� la arbitrariedad de las autoridades.
La mayor�a de los pueblos y villas de los espa�oles fueron establecidos en las riberas de los r�os, como San Juan Bautista —a la que Felipe II le dio el t�tulo de Villahermosa a finales del siglo XVI—, Tacotalpa, Teapa, Jalpa, Cunduac�n, Jonuta, Nacajuca, Macuspana y Oxolot�n.
La mayor parte de esta jurisdicci�n ocup� la zona oriente de Veracruz y el occidente de Tabasco; es una llanura ancha extendida desde la costa del Golfo hacia el sur hasta la mitad del Istmo de Tehuantepec:
Las abundantísimas lluvias que caen durante todo el a�o alimentan numerosos r�os (los m�s grandes son el Coatzacoalcos, el Mezcalapa o Grijalva y el Tonal�) que corren hacia el Golfo e inundan las tierras m�s bajas durante el verano. Las partes m�s altas est�n cubiertas por una densa selva lluviosa.
Al contrario de la acogida que los espa�oles tuvieron en otros lugares, en Tabasco los flechadores hicieron blanco en ellos a lo largo del avance de los conquistadores por el territorio. Hubo batallas feroces, entre las que destac� la de Centla. La resistencia en la regi�n fue muy fuerte por parte de algunos pueblos, como el de los nahuas de Cimat�n, los chontales de Potonch�n o los zoques de la sierra, quienes se rebelaron en diferentes momentos, aunque los de Xicalango y los chontales de Acal�n hab�an dado su apoyo moderado a los intrusos.
La p�rdida de poblaci�n natural en la provincia fue tan grande que en s�lo 56 a�os �sta disminuy� 94.68%. Se calcula que cuando los espa�oles comenzaron a recorrer sus aguas y a poblar sus escasas tierras habr�a entre 160 000 y 185 000 indios, de los cuales s�lo quedaban 8 766 en 1579, seg�n las aproximaciones de Cipri�n Cabrera Bernart en La poblaci�n de Tabasco durante la Colonia. En el sureste, que inclu�a Tabasco, Chiapas, Soconusco y Yucat�n, la poblaci�n pas� de 1 700 000 personas en 1521 a apenas 400 000 en 1550. Su reducci�n fue de m�s de 75%, de acuerdo con Peter Gerhard en su libro Geograf�a hist�rica de la Nueva Espa�a 1519-1821.
El famoso puerto prehisp�nico de Xicalango ejemplifica el sufrimiento y las consecuencias de la sobreexplotaci�n del indio. Despoblado a ra�z de estas vejaciones y de las epidemias de viruela que se presentaron de 1519 a 1520, desapareci� alrededor de 1574; el mar borr� incluso todo vestigio de su existencia. Es muy probable que hubiese sucedido lo mismo con otros poblados como Tixchel, que desapareci� del mapa, y Cunduac�n, que se hundi�, por lo que fue cambiado el sitio de su asentamiento original.
