A partir de la segunda mitad del siglo XIX, en Tlaxcala se producir�a una fuerte divisi�n entre los miembros de su clase pol�tica, la cual, adem�s, ve�a llegar entre sus filas a una nueva generaci�n. En el periodo anterior, los pol�ticos tlaxcaltecas hab�an encontrado un elemento de cohesi�n en su lucha contra Puebla y contra el gobierno central para conseguir la soberan�a de la entidad. Pero una vez obtenida �sta, el enfrentamiento entre liberales y conservadores, entre republicanos y monarquistas, el cual se daba en gran parte del pa�s, y cuyo cl�max se dio entre los a�os de 1857 y 1867, tambi�n dividi� los intereses de la �lite pol�tica de Tlaxcala. La nueva generaci�n vivi� lo mismo continuidades que rupturas, aunque estas �ltimas podr�an interpretarse m�s bien como la diferente visi�n que cada grupo ten�a de lo que era la tradici�n autonomista y c�mo deb�a concretarse.
Ante la rebeli�n conservadora encabezada por el presidente Comonfort, suscitada a finales de 1857 y que desconoc�a la Constituci�n reci�n promulgada, el gobernador de Tlaxcala, Guillermo Valle, con el apoyo de la guarnici�n de la capital tlaxcalteca se inclin� hacia dicha rebeli�n y disolvi� el Congreso local, en tanto que el secretario de Gobierno, el liberal Miguel Lira y Ortega, junto con una fracci�n de diputados locales, se levant� en favor del r�gimen constitucional, a sabiendas de que su derrota significar�a la p�rdida de la soberan�a estatal, lograda apenas unos meses atr�s. Ante las presiones de ambos bandos Valle tuvo que renunciar a la gubernatura, quedando como su sustituto Manuel Salda�a. Por su parte, el gobierno conservador central hab�a decretado el regreso de Tlaxcala a la categor�a de territorio, nombrado un jefe pol�tico para que la gobernara y cambiado su capital a la ciudad de Huamantla, un viejo reducto de separatistas desde la �poca colonial. Estas decisiones provocaron que Tlaxcala, como gran parte del pa�s, tuviera dos gobiernos simult�neos, cuyos representantes trasladar�an la sede de sus respectivos gobiernos d� un lugar a otro de la entidad en medio de una gran confusi�n.
Durante la lucha armada que se desat� los tres a�os siguientes, conocida como Guerra de Reforma, Tlaxcala fue un baluarte de los liberales, aunque tambi�n hab�a conservadores entre las �lites tlaxcaltecas vinculadas estrechamente a las de Puebla, las cuales quer�an aprovechar esta oportunidad para ganar espacios de poder dentro de Tlaxcala. Por esta diversidad de intereses y por su posici�n geoestrat�gica, la entidad fue escenario de numerosas incursiones y batallas militares, adem�s de padecer con frecuencia los asaltos de bandas de facinerosos. Entre los liberales tlaxcaltecas que lucharon en esta guerra destacan: Doroteo Le�n y Antonio Carbajal. Este �ltimo era un radical y anticlerical que, con su batall�n conocido como de "los blusas rojas", tuvo un constante control sobre los Llanos de Apan y el norte de Tlaxcala.
Una vez derrotados los conservadores, Manuel Salda�a entr� en la capital del estado para ocupar de nuevo la gubernatura. Pero la paz dur� poco tiempo. A ra�z de que el presidente Benito Ju�rez declarara la moratoria de la deuda externa nacional, Francia emprendi� una invasi�n militar a M�xico con el prop�sito no s�lo de cobrar su adeudo, sino tambi�n de imponer, con el apoyo de conservadores mexicanos, un gobierno mon�rquico. No obstante la derrota que el ej�rcito liberal-republicano infligi� en Puebla a las tropas extranjeras en mayo de 1862, Tlaxcala fue tomada por �stas al a�o siguiente, despu�s de enfrentar varias batallas, especialmente contra "los blusas rojas" de Carbajal. El gobierno liberal de Salda�a tuvo que retirarse hacia el reducto republicano que era la Sierra Norte de Puebla, quedando la defensa de la entidad a cargo del general Jes�s Gonz�lez Ortega. Tlaxcala era de gran importancia estrat�gica para ambos bandos, debido a su cercan�a con Puebla y con la ciudad de M�xico, y por ser zona de paso en la ruta entre esta �ltima y el puerto de Veracruz.
Tras el virtual triunfo de las fuerzas francesas y conservadoras, fue instaurado en el pa�s el gobierno imperial de Maximiliano de Habsburgo, quien lleg� a M�xico junto con su esposa Carlota de B�lgica en los primeros meses de 1864. Mientras tanto, el gobierno del presidente Ju�rez se ve�a obligado a replegarse al norte de la Rep�blica. En la nueva organizaci�n pol�tica del imperio, el territorio nacional fue dividido en 50 departamentos. Tlaxcala fue uno de ellos, y qued� compuesto por cuatro distritos: Tlaxco, Huamantla, Tlaxcala y Zacatl�n; como su jefe pol�tico y comandante militar fue nombrado el monarquista de ascendencia espa�ola Ignacio Ormaechea y Ern�iz. �ste era un duro golpe para aquellos tlaxcaltecas que hab�an luchado por preservar la soberan�a de su estado coloc�ndose de parte del bando republicano.
Es un hecho que la mayor�a de la poblaci�n estaba cansada de tantos a�os de guerra, por lo que lleg� un momento en que ya no quiso declararse abiertamente ni por los republicanos ni por los imperialistas, y s�lo trat� de que su vida cotidiana no fuera perturbada m�s por unos ni por otros. Primero el gobierno republicano hab�a ordenado destruir sus cosechas y sacar sus ganados para evitar el avance de las tropas invasoras. Despu�s, los franceses har�an cosas similares para restar apoyo a las fuerzas republicanas. Los pudientes de los pueblos y municipios tlaxcaltecas se quedaron en el poder, y en buena medida se adaptaron a las nuevas circunstancias firmando las actas de adhesi�n al imperio que les fueron exigidas.
El a�o de 1864 fue relativamente tranquilo para Tlaxcala, pues al inicio de su r�gimen el gobierno imperial de este departamento dej� en paz a los pueblos y hasta aboli� la leva. El Ej�rcito Republicano de Oriente, en el que participaban fuerzas tlaxcaltecas, se fraccion� en huestes guerrilleras por falta de armas, hombres y v�veres. Los cabecillas republicanos en la Sierra Norte de Puebla, entre ellos tlaxcaltecas como Miguel Lira y Ortega, no pudieron lograr la reconquista. El destacamento franc�s se retir� a Puebla y dej� la defensa de Tlaxcala en manos de Ormaechea con el apoyo de unos 250 hombres armados.
En 1865, el gobierno imperial se propuso pacificar la regi�n, y con ese motivo decidi�, por razones de estrategia militar, agregar al departamento de Tlaxcala algunos poblados pertenecientes a Puebla. A pesar de una feroz resistencia de parte de la oligarqu�a y del gobierno conservador poblanos, Tlaxcala se qued� con Zacatl�n, Chignahuapan y Tetela, con lo cual no s�lo creci� el n�mero de sus habitantes a 183 000, sino que tambi�n se consum� un hecho del todo contrario al que Puebla hab�a deseado durante mucho tiempo. La campa�a de las fuerzas imperiales en la Sierra Norte no tuvo finalmente el resultado deseado, aunque de todos modos el hostigamiento militar se recrudeci�, por lo que a fines de 1865 Tlaxcala estaba en un virtual estado de sitio, adem�s de que el gobierno imperial hab�a reimplantado la leva y subido los impuestos en una esfuerzo urgente por allegarse recursos humanos y materiales.
Las medidas mencionadas representaban una provocaci�n contra los pueblos, los cuales empezaron a volver la cara hacia el lado republicano. Jefes liberales que con anterioridad se hab�an adherido a Maximiliano se pasaron en 1866 a la causa republicana. Por ejemplo, ese a�o el general Antonio Rodr�guez Bocardo se pronunci� en contra del imperio y se autoproclam� gobernador y comandante militar de Tlaxcala. Su misi�n principal fue la de proveer de recursos al ej�rcito de liberaci�n, obteni�ndolos de las haciendas por medio de donativos forzosos, tanto en dinero como en especie; asimismo trat� de mantener, con trabajo de los pueblos, el buen estado de los caminos para garantizar el transporte de las tropas adem�s de eliminar a los bandoleros y a los desertores.
S�lo hasta que el emperador de Francia, Napole�n III, decidi� evacuar sus tropas de M�xico —presionado por los Estados Unidos y por la creciente amenaza prusiana al territorio franc�s—, los contingentes tlaxcaltecas fieles a la Rep�blica, comandados por el coronel Miguel Lira y Ortega, estuvieron en posibilidad de liberar a su entidad. Para ello tuvieron que recurrir a una alianza coyuntural con las fuerzas serranas del norte de Puebla, haciendo a un lado sus ancestrales rivalidades con ese estado lim�trofe. A principios de 1867, el general Porfirio D�az y los caudillos guerrilleros de la sierra ya controlaban Huamantla y Apizaco, la cabeza del ferrocarril imperial hacia la ciudad de M�xico. Poco despu�s cay� la ciudad de Tlaxcala en manos de los republicanos; en tanto que, en una especie de correspondencia de favores, las fuerzas tlaxcaltecas dirigidas por Doroteo Le�n y Pedro Lira colaboraban con Porfirio D�az en la toma de Puebla de los �ngeles.
Diez a�os de guerra hab�an dejado en la miseria a la mayor�a de los pueblos y a muchas haciendas de Tlaxcala. Ej�rcitos regulares, cuerpos de guardia nacional, fuerzas mexicanas y extranjeras, huestes de guerrilleros y de contraguerrilleros, as� como numerosos bandoleros, exigieron cada uno por su parte pr�stamos forzosos, armas, parque, alimentos, animales, paja y ropa. Las juntas republicanas proveedoras de v�veres y forrajes requirieron constantemente de provisiones, mientras que durante la campa�a de la Sierra Norte las tropas francesas se hab�an alojado en las haciendas para allegarse recursos. Los vecinos de los pueblos tuvieron que trabajar en obras de fortificaci�n, en arrier�a y reparaci�n de caminos, adem�s de tener que sostener a sus familias. Muchos de ellos intentaron ocultar sus mulas y cosechas para evitar que les fueran expropiadas. No es de sorprender que cuando en 1867, Porfirio D�az exigi� a numerosos vecinos de los pueblos trabajar en obras de fortificaci�n, �stos se negaron a hacerlo con el pretexto de que les urg�a sembrar.
Por otro lado, debido a que los ayuntamientos eran los responsables de reclutar y mantener los cuerpos de guardia para la defensa de las poblaciones, ellos determinaban a qui�nes les tocaba servir y a qui�nes pagar una cuota para eludir el reclutamiento. En la realidad, fueron sobre todo los vecinos pobres, los parceleros, artesanos y semaneros, y hasta muchos padres de familia, los que sirvieron en las armas, mientras que los pudientes se salvaron pagando la cuota respectiva. Tambi�n fueron eximidos de ir a las armas muchos peones y empleados de haciendas, cuyos due�os pagaron para evitar quedarse sin mano de obra; a cambio de este gesto proteccionista, aunque no desinteresado, aquellos trabajadores redoblar�an su lealtad hacia sus patrones.
