El tema de la poblaci�n ind�gena en el norte de la Nueva Espa�a fue recurrente en las cr�nicas y relaciones de conquistadores, frailes y funcionarios coloniales, las cuales reflejan la preeminencia de los cazcanes sobre otros grupos �tnicos con los que se toparon los espa�oles.
La conquista y colonizaci�n espa�ola del norte logr� traspasar los pueblos de la regi�n cazcana —Juchipila, Nochistl�n, Tlaltenango, Cuitl�n, Hueli, Colotl�n, Teocaltiche, El Teul, el Mixt�n, Jalpa y Apozol, entre los m�s importantes—, para luego adentrarse al territorio de los zacatecos o "cabezas negras", y de los guachichiles o "cabezas coloradas". Sin embargo, los primeros asentamientos espa�oles de la Nueva Galicia estuvieron rodeados de pueblos ind�genas, cuya densidad demogr�fica fue particularmente notoria en sitios como Itacotl�n, la Barranca, Acatique, Coyna, Acatl�n, Tonal�, Taximulco, Cuitzeo, Zapotl�n, Ameca e Iztl�n.
La conquista del norte de la Nueva Espa�a no fue una empresa f�cil; al contrario, se vio seriamente obstaculizada por la insumisi�n y rebeld�a de los nativos a las nuevas autoridades espa�olas, tanto civiles como eclesi�sticas. Por su tendencia a escapar a la menor oportunidad, la aprehensi�n de muchos naturales dispersos por las monta�as no garantiz� su permanencia en los centros de trabajo establecidos para favorecer a las familias espa�olas que hab�an llegado a ocupar un territorio ajeno, como tampoco contribuy� la labor de los ind�genas ya domesticados por los conquistadores para someterlos en arraigo.
El deseo de los naturales por librarse de la opresi�n extranjera y restablecer sus tradiciones antiguas se acentu� con la participaci�n de "hechiceros" provenientes de regiones que a�n no hab�an sido sometidas, como las del norte de las serran�as de Tepeque y Zacatecas. Estos "hechiceros" propagaron por los pueblos de Cuitl�n, Hueli, Colotl�n, Tlaltenango, Juchipila y otros m�s la consigna divina de aniquilar a los espa�oles, para lo cual era esencial la participaci�n de todos los indios, quienes a cambio recuperar�an su antiguo sistema de vida y alcanzar�an la inmortalidad. Este mensaje de fuertes connotaciones culturales prehisp�nicas y anticolonialistas motiv� a los naturales a lanzar un plan de ataque por todo el occidente del pa�s.
As�, Tenamaxtle, se�or de los cazcanes, se convirti� en cabeza de la m�s grande insurrecci�n virreinal en la Nueva Espa�a, en territorio de la Nueva Galicia y, con mayor precisi�n, en tierras de los asentamientos cazcanes que hoy pertenecen al estado de Zacatecas. El movimiento de resistencia tuvo como puntos de partida el valle de Tlaltenango, la sierra de Nayarit y las regiones de Juchipila, Nochistl�n y Teocaltiche. Tenamaxtle fue secundado, en sus respectivas demarcaciones, por caciques como Xiutleque, jefe de gran prestigio; Petacal, se�or de Jalpa; y Tenquital, de Tlaltenango. El plan ind�gena pretend�a atraer a los espa�oles de otros lugares para luego acabar con ellos, propagar la rebeli�n sin l�mite de fronteras, traspasando incluso Jalisco y Michoac�n, mientras los caciques locales atacaban a los espa�oles del lugar.
El alcalde de Guadalajara encabez� el contraataque espa�ol, sin lograr que el movimiento ind�gena dejara de causar da�os materiales en propiedades hispanas. M�s a�n, el mismo gobernador de Nueva Galicia, Crist�bal de O�ate —quien tom� el ataque espa�ol bajo su mando—, tuvo tambi�n que retirarse ante la tenaz defensa de los ind�genas atrincherados en el pe�ol de Nochistl�n, en 1541. La derrota y muerte de Pedro de Alvarado, catalogado hasta entonces de invencible y verdugo de los rebeldes, aument� la fuerza de la insurrecci�n en la regi�n; con nuevo �nimo los ind�genas sitiaron y volvieron itinerante a Guadalajara, capital de la Nueva Galicia, que pas� de Nochistl�n a Tonal�, a Tlacot�n y finalmente al valle de Atamajac, donde actualmente se encuentra.
Fue tal la tenacidad de los sublevados que el mismo virrey Antonio de Mendoza se vio forzado a enfrentarlos personalmente con un ej�rcito numeroso y multitud de ind�genas aliados, porque la insurrecci�n amenazaba con extenderse al centro y sur de Nueva Espa�a. Con avances tortuosos, Mendoza vencer�a en Nochistl�n y Juchipila, logrando su m�s dram�tico triunfo en la batalla del Mixt�n, considerado sitio inexpugnable y v�rtice de los deseos cazcanes de acabar con el invasor extranjero y restaurar las tradiciones ancestrales. Finalmente el virrey venci�, mas no pudo aprehender a todos los insurrectos, porque muchos ind�genas prefirieron la muerte y se lanzaron al precipicio, sin que despu�s se supiera casi nada de los principales caciques.
Con algunos de los ind�genas aprehendidos se fund� la villa de Juchipila; otros fueron remitidos a las regiones mineras o distribuidos en poblados al amparo de las reci�n fundadas iglesias, pero aun as� los espa�oles padecieron por muchos a�os asaltos e incendios a sus haciendas. La lucha entre las dos culturas subsisti�, e incluso indios sometidos resistieron la conquista, bien evitando a sus predicadores, huyendo a lugares distantes del adoctrinamiento o disfrazando en la nueva sociedad, en secreto, sus antiguas pr�cticas culturales.
La derrota del Mixt�n no destruy� la resistencia ind�gena. Colindante con la regi�n cazcana se localizaba el territorio llamado chichimeca por los espa�oles, donde se forjaron guerreros ind�genas bravos y diestros en guerrillas, que protagonizaron durante el periodo de 1550 a 1590 el enfrentamiento militar m�s largo en el septentri�n novohispano contra la ocupaci�n espa�ola de sus tierras, afectadas por el descubrimiento de las minas de plata de la serran�a de Zacatecas en 1546, oponiendo una tenaz resistencia a los conquistadores.
El virrey Luis de Velasco intent� resolver la guerra chichimeca mediante exploraciones organizadas, el establecimiento de poblados defensivos, la protecci�n de caminos argent�feros y concediendo privilegios a los aliados caciques otom�es. Sin embargo, la hostilidad de los chichimecas y su persistente amenaza en los parajes de Cuicillo, donde se un�an los caminos de M�xico y Michoac�n, y de Sa�n, camino de Guadalajara y Tlaltenango, motiv� las represalias del alcalde mayor de Zacatecas, Sancho de Ca�ego, y de Baltasar Temi�o de Ba�uelos. Los continuos ataques y da�os a propiedades de los espa�oles hab�an semiparalizado la actividad minera y comercial; adem�s, ante la falta de abasto, los precios de las mercanc�as se elevaron considerablemente. Los chichimecas —zacatecos y guachichiles— lograron aliarse con los tepehuanes, hacia el oeste de Zacatecas, y con los cazcanes, hacia el sur, con el objetivo de destruir los campamentos espa�oles, pero fueron vencidos en su refugio volc�nico de Malpa�s por Pedro de Ahumada de S�mano, quien pacific� moment�neamente la regi�n.
Las indecisiones pol�ticas del gobierno virreinal ante el problema chichimeca y la urgencia de brindar protecci�n a los caminos de la plata desembocaron en una sangrienta guerra que se prolongar�a hasta fines del siglo XVI y en la esclavizaci�n de los enemigos capturados. Los espa�oles no lograron rechazar —ni aun duplicando sus fuerzas militares— los ataques de los indios, quienes a sus habilidades guerrilleras hab�an sumado la destreza como jinetes.
A diferencia de sus antecesores, el virrey Alonso Manrique de Z��iga favoreci� el di�logo con los insurrectos y la redistribuci�n de la poblaci�n como medios para solucionar los conflictos, as� como la eliminaci�n de presidios y la reducci�n de la milicia. A estas iniciativas les dio continuidad su sucesor, Luis de Velasco hijo (1590-1595), quien adem�s opt� por lograr la paz mediante la persuasi�n, la conversi�n religiosa y la colonizaci�n defensiva.
Aunque durante el gobierno de Velasco II hubo rebeliones espor�dicas en las monta�as occidentales de la Nueva Vizcaya, el proceso de pacificaci�n que se hab�a emprendido fue reforzado por un programa antiesclavista, por los asentamientos de tlaxcaltecas en el norte y el adoctrinamiento a cargo de franciscanos y jesuitas en asentamientos chichimecas; iniciativas que continuar�a el nuevo virrey Gaspar de Z��iga y Acevedo, conde de Monterrey (1595-1603).
