Terminadas todas las diligencias necesarias a su partida, y dejando en la ciudad de Santiago a su esposa do�a Beatriz y a sus hijos, el adelantado se dirigi� al puerto de Acajutla, a donde hab�a hecho llevar su armada y de donde sali� a su �ltima y desgraciada expedici�n.
Algunos historiadores colocan la fecha de su salida de Acajutla en los primeros d�as del mes de junio de 1540, Oviedo la fija en agosto de aquel a�o por referencia de Bernaldo de Molina, criado del adelantado. Sin embargo, Alonso de Torres, que se embarc� en una de las naves y fue uno de los pocos expedicionarios que llegaron hasta la Especier�a en 1542, dice que la armada sali� del puerto de Acajutla por el mes de septiembre. Esta fecha parece m�s probable porque acorta el tiempo transcurrido entre la salida de Acajutla y la reuni�n del adelantado y el virrey de Nueva Espa�a en la provincia de Michoac�n, que tuvo lugar en los �ltimos d�as de noviembre. Confirma adem�s esta noticia el tesorero Francisco de Castellanos en carta dirigida al rey el 14 de octubre de 1541, diciendo que Alvarado sali� de Acajutla el 1� de septiembre de 1540.
Compon�an la armada la nave capitana, que recibi� el nombre de Santiago, la San Francisco, el nav�o Ant�n Hern�ndez, el Alvar N��ez, el Figueroa, el San Miguel que fabric� a su costa Rodr�guez Cabrillo, una galera, una fusta y una fragata. No se sabe con exactitud el n�mero de hombres que llev� Alvarado en esta expedici�n. En su carta del 18 de noviembre de 1539 dec�a tener 700 hombres de pie y de caballo, sin otros muchos que llegaban a buscarle diariamente y que pudieron elevar el n�mero a m�s de 1 000. Esta �ltima es la cifra que calcula Oviedo. Bernal D�az del Castillo dice que eran 650 soldados, pero �l no los vio y escrib�a treinta a�os despu�s de estos acontecimientos. Herrera tal vez est� en lo justo cuando dice que eran m�s de 800 hombres y 50 caballos. A esta cifra hay que agregar un n�mero indefinido de indios guatemaltecos de servicio, que los autores no consideraban dignos de menci�n.
Alvarado gast� en la f�brica y aderezo de esta armada muchos miles de pesos oro, doscientos mil a juicio del cronista V�zquez. Bernal D�az del Castillo observa que con la suma invertida en esta empresa se pudieran labrar en Sevilla m�s de ochenta nav�os, y agrega que para costearla no le bast� al adelantado la riqueza que trajo del Per�, ni el oro que sacaba de sus minas de Guatemala, ni los tributos de sus pueblos, ni los pr�stamos de sus deudos y amigos, y que todav�a tuvo que tomar fiado de los mercados.
Llegado el momento de la partida entr� el adelantado a la nave capitana, acompa�ado de su sobrino Juan de Alvarado, de Francisco Gir�n y otros caballeros de su confianza. Rodr�guez Cabrillo subi� a bordo de su nav�o San Miguel que ostentaba la bandera del almirante. Al impulso de la brisa marina zarp� la armada rumbo al norte, y fue costeando la provincia de Guatemala, primero, y luego la Nueva Espa�a, sin perder de vista la tierra.
La armada lleg� sin contratiempo al puerto de la Navidad, situado a los 19� 13' de latitud norte y a unos kil�metros al noroeste del actual puerto de Manzanillo. Los jefes de la expedici�n no ten�an otro objeto al hacer escala en ese lugar que proveerse de agua fresca y alimentos, pero el destino hab�a dispuesto las cosas de manera totalmente diferente.