El desorden administrativo, la lucha de los grupos por el poder político, la defensa de intereses particulares -que llegaron incluso a destacar la neutralidad en la guerra entre México y los Estados Unidos- y la explotación de los indígenas en el campo fueron circunstancias que, presentes por cerca de tres décadas, alentaron el levantamiento de los naturales en contra de los blancos. La explosión social aconteció el 15 de enero de 1847 en Valladolid y en julio en Tepich, donde la crueldad escribió en la historia una verdadera página trágica. Asesinatos y destrucción de poblaciones alarmaron a los poderosos grupos de criollos y mestizos que dominaban la península desde Campeche y Mérida; en la primera región, la invasión indígena penetró la zona conocida como los Chenes.
Los naturales pusieron un coraje inaudito en sus avances, acaso fastidiados no solamente por el trato rudo e injusto de autoridades y hacendados, sino también por el incumplimiento de la promesa de dotarlos de tierras. Destacaron en particular las proclamas levantiscas de Santiago Imán en 1836 y en diciembre de 1846. Llegaron a representar peligro en 1848, cuando estuvieron a punto de ocupar el puerto amurallado y la capital emeritense. Dice al respecto Negrín:
El efecto general de la guerra fue desastroso; extensas áreas de cultivo fueron destruidas, pueblos enteros desaparecieron, el Estado se vería obligado a solicitar ayuda extranjera a cambio de ofrecer la soberanía yucateca y, en fin, se inició el vergonzoso tráfico de mayas a La Habana en calidad de esclavos.
Los acontecimientos fueron tan alarmantes que el gobierno estatal, ante la indiferencia del gobierno nacional (que remitía mensualmente 80 000 pesos para el sostenimiento del ejército de 600 hombres que, en 1849, operaba en San Luis Potosí al mando del general Bustamante, y se mostraba negligente en socorrer a Yucatán con 15 000 pesos para atender las exigencias de esa ominosa guerra en la que tenían comprometidos a más de 16 000 hombres en campaña), hizo que el gobernador Barbachano firmara un contrato con el coronel White, residente de Nueva Orleáns, para que contratara con cargo a los recursos de Yucatán, y además ofreciéndoles tierras a voluntarios o mercenarios que pelearan en contra de los indígenas. Entre 500 y 600 mercenarios llegaron por Sisal y fueron incorporados a las tropas yucatecas, pero su comportamiento fue desordenado, sin disciplina, y su desempeño provocó que meses después fueran regresados a Nueva Orleáns, habiéndoles cubierto sus haberes. La medida se justificó ante la necesidad de terminar lo más pronto posible la guerra con los llamados bárbaros. Ante la visible falta de tropa, la opinión solía estar de acuerdo en que participaran soldados de otros países como auxiliares de los peninsulares.
La crueldad campeó en la Guerra de Castas, ejercida lo mismo por blancos que por indígenas; no se distinguió edad ni sexo. González Navarro, en un libro sobre la materia, explica que, por ejemplo, los comandantes hicieron negocio al hacer trabajar a los prisioneros en sus haciendas y a las mujeres en las casas de familias acomodadas de Mérida y Campeche. Los huérfanos fueron parte del botín. En otros casos los indios eran ahorcados y los soldados a caballo arrastraban sus cadáveres. Los mayas enfrentaron con valor la desgracia y marchaban con paso firme al patíbulo, donde "ellos mismos se acomodaban la soga al cuello y esperaban la muerte sin derramar una lágrima ante sus verdugos".
En 1849 descendió el peligro para las principales poblaciones blancas, que recibieron numerosos refugiados del interior. La Guerra de Castas elevó considerablemente la población del Carmen, a donde huyeron familias del Camino Real. Otras buscaron abrigo en Estados Unidos y Cuba y algunas más se fueron a radicar al territorio británico de Belice, del cual se opinaba en aquellos días que había sido por más de dos tercios de siglo un foco inmundo de contrabando, y durante la Guerra de Castas proveedor de armas y municiones a los pueblos sublevados, lo que hacía imposible la terminación de la contienda. Los mayas se replegaron, pero fueron perseguidos hasta principios del siglo XX.
La alternancia en el poder entre mendistas —fuertes en Campeche— y barbachanistas —poderosos en Mérida— prosiguió alentando discordias y disidencias, además de seguir propiciando las diferencias entre centralistas y federalistas que en la década de 1850 acaudillaron Mariano Arista, Antonio López de Santa Anna y Juan Álvarez, quien con la Revolución de Ayutla del 1° de marzo de 1854 abrió el campo a la Reforma, lo que repercutió en Campeche como aviso inminente de la creación del estado del mismo nombre.
El bipartidismo alternante en el gobierno resultó fatal. Tanto Santiago Méndez como Miguel Barbachano pusieron en marcha el péndulo federalismo- centralismo, economía- política y las circunstancias no sólo no los favorecieron, sino que alentaron la anarquía y la desarticulación regional.
Todos estos problemas obligaron a soluciones radicales. Al amparo de las ideas renovadoras que impulsó la revolución de Ayutla con la expulsión del equipo del general Santa Anna del gobierno y la aparición de los liberales que enarbolaron la bandera de la Constitución Política de 1857, en Campeche se inició el cambio generacional de hombres y políticas.
