Entre los factores más explosivos que el nuevo Estado surgido de la Revolución había pretendido poner bajo su control y que quedó establecido en la Carta Magna de 1917, estaba el religioso. La Iglesia católica reaccionó en distintas direcciones: por una parte, combatió con su discurso el discurso oficial; por Otra —de mayor envergadura—, puso en marcha una intensa evangelización organizando sus bases. En menos de 10 años había recuperado su capacidad de convocatoria y movilización. "La Iglesia, con restauradas instituciones, con un clero estimulado de nueva cuenta, con amplia base laical organizada en múltiples asociaciones, sindicatos y ligas, luchando en el amplio campo de lo social, volvía a ser un peligro, y un peligro inminente." Para el proyecto modernizador de Calles, entre otros obstáculos, aparecía la Iglesia que demostraba con los hechos tener su propio proyecto de nación. La guerra se hacía inevitable.
Desde un principio el gobernador Solórzano Béjar mostró sus intenciones de fustigar a la Iglesia. En diciembre de 1925 acordó reglamentar incluso el toque de campanas. En respuesta, el obispado dispuso que a partir del 8 de diciembre quedasen aquéllas mudas. El 24 de febrero de 1926 la Legislatura local expidió el decreto 126, limitando a 20 el número de sacerdotes que podían ejercer su ministerio en todo el territorio del estado, exigiendo a éstos su registro en las oficinas municipales y su "boleta de licencia" respectiva. El 24 de marzo, el gobernador Solórzano lo publicó. Diez días después comenzaba a tener vigor. La respuesta del viejo arzobispo José Amador Velasco y su clero no se hizo esperar. Pero la prensa adicta al gobierno acusó con dureza al clero colimense. Obispos y sacerdotes fueron procesados por el delito de rebelión y los fieles católicos protestaron de inmediato suscribiendo un manifiesto.
Según éste, el decreto no tenía "otra finalidad que perseguir la Religión Católica profesada por la casi totalidad del Pueblo Colimense", y que, además, era "antisocial" porque afectaba las relaciones entre pueblo y autoridades, atacaba las creencias, provocaba "el éxodo de las familias profundamente religiosas", hería "los sentimientos religiosos del pueblo, sin que de ello resulte utilidad para nadie y sí un grande descontento y malestar". Para mayores males, según los firmantes, decreto y reglamento violaban "la Constitución General". Por ello, el 5 de abril —lunes de Pascua—, una enorme muchedumbre venida de todas las parroquias de la diócesis exigió revocar el decreto. Cuando una comisión quiso entrevistarse con el gobernador, éste, desde uno de los balcones de Palacio, contestó que nada ni nadie le harían cambiar. Los manifestantes respondieron con una rechifla general. En ese momento, la policía situada en los altos de Palacio y sobre los portales disparó al aire, pero entre quienes acompañaban en el balcón a Solórzano Béjar —algunos diputados, policías de civil e incluso, según testigos, el propio gobernador— sacaron sus pistolas e hicieron blanco contra el pueblo, causando varios muertos. De inmediato el ejército ocupó la Plaza de la Libertad y disolvió a los manifestantes.
El 7 de abril, cumplido el plazo marcado por la ley, el obispo mandó suspender los cultos. En Colima se anticipaban por meses a la trágica Ley Calles de julio de ese año y a la suspensión de cultos en todo el país que declararía el episcopado nacional. La capital y las cabeceras municipales vivieron días de luto. Fue entonces cuando la Liga Nacional de Defensa de la Libertad Religiosa, empezando en Cuauhtémoc y propalándose por todo el estado, convocó a la acción mediante volantes que decían: Oración + luto + boicot = victoria. Jean Meyer describe sus efectos: "Nadie compraba carne, todo mundo iba a pie, se alumbraba con velas, se quedaba en casa y redujo sus compras al mínimo".
Intentó Solórzano Béjar hallar alguna salida al gran conflicto que había enardecido a la sociedad. Sabiendo que los comerciantes eran los más afectados por el boicot, gestionó con algunos de ellos que eran reconocidos católicos para que mediaran ante el obispo de Colima, haciéndole saber que el gobierno transigiría si se reanudaba el culto. El secretario del obispado, padre J. Jesús Ursúa, respondió a los mediadores —Daniel Inda, Andrés García y Tiburcio Santana— que la propuesta no presentaba garantía alguna; que mejor sería que el gobernador y los diputados derogasen el decreto y "así, por encanto, desaparecería la angustia terrible que está ahogando al pueblo católico de Colima". Fracasada esta vía se hicieron nuevas gestiones, pero todo fue inútil; el obispo de Colima, que se había retirado a Tonila desde donde gobernaba su diócesis, rechazó eventuales componendas.
Los incidentes, a pesar de todo, fueron acumulándose. En septiembre de 1926, el general Benito García arrestó a una treintena de personas durante una noche temiendo una insurrección; a ocho de ellas —civiles pacíficos— las fusiló. Durante octubre, según refiere Jean Meyer, "continuaron los asesinatos, las desapariciones, los tormentos en celdas clandestinas". Un día, en los árboles de la calzada Galván, amanecieron ahorcadas cinco mujeres. Pero detrás de tales sucesos no sólo asomaba el rostro de la persecución religiosa, sino también la venganza y los arreglos de cuentas entre los diversos grupos políticos. Y concluye este mismo autor: "En ese ambiente de terror y anarquía, donde hasta la noción de la autoridad desaparecía, se levantaron los primeros Cristeros".
El 2 de enero de 1927, Lupe Guerrero llegó a Colima en el tren de Guadalajara. Era originaria de Cuauhtémoc, Colima. Localizó pronto a quienes buscaba: ellos eran Rafael G. Sánchez y Dionisio Eduardo Ochoa —quien previamente tuvo relaciones con Anacleto González Flores, fundador de la Unión Popular—, ambos miembros de la Asociación Católica de la Juventud Mexicana (ACJM), organización fundada años atrás por el jesuita Bergöend. Les comunicó entonces la consigna de la que era portadora. Debían Organizar inmediatamente —antes del 5 de enero— el movimiento cristero y de ser posible su primera acción bélica.
El gobierno, que tuvo sospechas y algunos informes de lo que venía aconteciendo, destacó a la policía montada a recorrer las rancherías aledañas al volcán, donde se sabía que, aparte de un grupo de jóvenes, se hallaban los sacerdotes Mariano T. Ahumada e Ignacio Ramos. Al llegar por los rumbos del volcán, saquearon las rancherías y en Montegrande fusilaron al primer cristero, Juan Barajas. De ahí pasaron a Montitlán para seguir a La Arena, donde los gendarmes, al decir de Spectator; "entraban a las chozas de los campesinos, disparando sus armas sobre quienes corrían sembrando el pánico". Concluida la misión y cuando estaban de regreso, fueron emboscados al grito de "¡Viva Cristo Rey!" Quedaron en el campo ocho policías muertos, tres más, junto con el comandante Urbano Gómez, cayeron prisioneros y el resto —unos 50, entre ellos algunos heridos— huyeron hacia Colima. En el cuartel general cristero, después de juicio sumario, los policías detenidos fueron ejecutados.
De Colima salieron 300 hombres al mando del general Talamantes para combatir aquel brote; de Jalisco, los generales J. Jesús Ferreira y Manuel Ávila Camacho movilizaron sus fuerzas, que llegaron a Zapotitlán el 8 de febrero, saqueando el pueblo e incendiándolo. Hubo mujeres violadas y el templo fue profanado.
Comenzó entonces la gran ofensiva dirigida en persona por el secretario de Guerra, general Joaquín Amaro. En julio, mientras Laureano Cervantes era electo gobernador del estado, el general Maximino Ávila Camacho atacaba por sorpresa un campamento cristero en Telcruz, cerca de Zapotitlán. Gracias a la intervención de las Brigadas Femeninas, los cristeros tuvieron municiones en agosto, mes por otra parte trágico: el día 7, en Colima, caía fusilado el padre Miguel de la Mora y, a fin de mes, fue ahorcado Tomás de la Mora, a quien sustituyó Virgínio García al frente de la Liga.
También los cristeros cometieron graves torpezas. Fusilaron al coronel Renato Miranda, apresado en Quesería, quizá en represalia por la muerte del padre de la Mora, y mataron al hacendado Enrique Schöndube, en La Esperanza. Y aumentaron los incidentes con los agraristas.
Por aquellas fechas los cristeros ya se habían recuperado y tuvieron alientos para poner en pie de lucha entre 1 200 y 2 000 combatientes, en tres regimientos: dos de ellos tenían su zona de operaciones en la región de los volcanes al mando de Filiberto Calvario y Andrés Salazar, respectivamente; el tercero, con Antonio Vargas y Candelario Cisneros, dominaba el Cerro Grande, Minatitlán y Juluapan. En Colima y en sus cercanías Marcos Torres, con sus hombres, hacía gala de una gran movilidad. Miguel Anguiano iba tejiendo posiciones en tierras aledañas a Jalisco, Colima y Michoacán, de Coahuayana a Coalcomán, hasta que tuvo que suceder en la jefatura del movimiento a Dionisio Eduardo Ochoa, muerto al explotar unas bombas que fabricaban en la Mesa de la Yerbabuena. Aquellos hombres —en su mayoría de entre 20 y 40 años de edad, rancheros, medieros, muy pequeños propietarios, cazadores, salitreros, peones de las haciendas, seminaristas y ex seminaristas— componían, al decir de un viejo cristero, un "ejército de huarachudos" que nunca sufrió deserciones y dio muestras de una extraordinaria capacidad de resistencia.
De enero a mayo de 1928 los combates y escaramuzas continuaron, en tanto que los cristeros entraban y salían de la ciudad de Colima amparados por la complicidad del vecindario; cortaban la luz, descarrilaban el tren e incluso, en ocasiones, grupos armados llegaron a pocas cuadras de Palacio. Se impuso el toque de queda y se ejecutaba sumariamente al infractor. A río revuelto, unos y otros se acusaban de arbitrariedades y delitos. El vicecónsul estadunidense Eaton informaba en sus despachos que los cristeros respetaban a los pasajeros mientras que atacaban a los soldados que custodiaban los trenes; también que crecían las denuncias contra el ejército federal porque se robaba el ganado y extorsionaba a los católicos ricos. Una nueva fase se abriría con la llegada del conciliador general Heliodoro Charis.
