Por otra parte, la colonización de tierras del noroeste fue produciéndose paulatinamente gracias a los misioneros jesuitas. Pero a causa de las múltiples acusaciones en contra de la compañía por abusar de los indios y agredir a los blancos, así como su renuencia a la autoridad real, Carlos III expulsó a sus miembros de todos sus dominios. Los primeros en partir fueron los doce jesuitas radicados en Guadalajara, entre quienes se hallaba el después muy famoso Francisco Javier Clavijero; posteriormente siguieron los del Nayar, Sonora, Sinaloa y California. En su lugar quedaron los franciscanos, cuyos renovados bríos, a pesar de cierta resistencia de los indígenas, posibilitaron el establecimiento de sus misiones hasta latitudes muy altas por la costa del Pacífico.
Para apoyar el movimiento entre el noroeste y Nueva Galicia y ofrecer una alternativa a las naves que venían de Filipinas a Acapulco, ante la eventualidad del mal tiempo o de que aparecieran piratas, se consideró necesario establecer un fondeadero mejor que el de Matanchén. Así, el visitador José de Gálvez decidió en 1768 buscar un buen sitio y fundar un puerto en toda forma. A pesar de lo insalubre del sitio, su privilegiada ubicación convirtió a San Blas en la clave del movimiento entre México y las misiones y presidios del noroeste y California, cuyas utilidades reportarían grandes provechos a Nueva Galicia. Su importancia, sin embargo, nunca logró acercarse siquiera a la de Acapulco.
Gálvez elaboró además un plan de reorganización de las llamadas Provincias Internas, que eran precisamente las tierras del norte agregadas a la dominación española después de la constitución de Nueva Galicia y Nueva Vizcaya. Mientras estuvo en Guadalajara, Gálvez ordenó también impuestos fijos para el manejo de la sal y que las ganancias obtenidas de las salinas ubicadas en torno a San Blas fueran invertidas en el mejoramiento del puerto. El tabaco fue objeto de un mayor gravamen y un control más estricto, lo que dio lugar a que el contrabando se incrementara.
Durante el tiempo en que San Blas estuvo bajo la tutela española tuvo iguales responsabilidades y privilegios administrativos que los demás puertos del imperio e, incluso, sus empleados recibieron mayores salarios. Con el ánimo de fomentar su colonización se repartieron solares y tierras de labranza con los aperos necesarios, de los que podrían adueñarse definitivamente después de un trabajo asiduo. Mas las pésimas condiciones sanitarias hicieron que la falta de empleados fuese un constante problema. Hubo ocasiones en que la carencia de estibadores obligó a utilizar la partida militar para cargar o descargar algún barco.
Durante la guerra que los españoles libraron contra Inglaterra, entre 1779 y 1785, de San Blas zarparon debidamente abastecidas varias naves que irían a reforzar la guarnición de Manila, así como las expediciones que se remontaron hasta Canadá y Alaska.
Pero la decadencia de San Blas no tardó en sobrevenir: en 1792 Francisco de
la Bodega y Cuadra pactó con los ingleses y les entregó Nootka, como resultado
de que la fortaleza española mermaba ya.
