Vuelto Vidaurri al gobierno a principios de 1860, dio notable impulso al plantel. A fin de estimular a los alumnos fue establecida la fiesta anual de exámenes públicos y de distribución de premios, a partir de 1861. Estos actos eran muy lucidos, con la asistencia del gobernador y de numerosas familias. Se premiaba a los primeros lugares de cada uno de los cursos: latinidad, filosofía, etc. De cada una de estas fiestas era impreso después un folleto con el desarrollo del programa y con el texto de las piezas oratorias y poéticas pronunciadas. Estas fiestas escolares dejaron de ser celebradas en 1907, cuando fueron implantados los reconocimientos bimestrales. La fiesta fue sustituida entonces por una "velada cientifico-literaria", de carácter completamente distinto.
Al ser ocupada Monterrey por los franceses, en 1864, el Colegio quedó convertido en cuartel. Muchos alumnos, encabezados por el catedrático Narciso Dávila, se organizaron para combatir. La escuela, sin embargo, siguió funcionando diseminada y oculta. Las cátedras se impartían en los domicilios particulares de los maestros. Al entrar el ejército republicano en 1866, Mariano Escobedo ordenó la reapertura del Colegio e inició una campaña de adquisición de materiales y de recursos para la adaptación de un nuevo local.
Se requería de un edificio más amplio. El gobierno de Jerónimo Treviño activó las obras en una vasta construcción intervenida también a la Iglesia: el hospital. Lo había dejado inconcluso el obispo de Llanos y Valdés y lo había proyectado el arquitecto Juan Crouset, en 1794. Los trabajos fueron lentos. Se realizaron con aportaciones modestísimas de casi todos los pueblos del estado. Las cantidades enviadas por éstos nunca excedieron de cuarenta pesos; de algunos pueblos, a falta de efectivo, fueron recibidos donativos de semillas, jabón, etc., que se aplicaron al internado. El edificio fue inaugurado el 15 de octubre de 1870 y por muchos años fue tal su amplitud que fue posible que funcionaran allí la Escuela Normal —de 1886 a 1903—, el Consejo de Salubridad, la Escuela de Artes y Labores Femeniles, etcétera.
De tal manera aumentó el alumnado, que se establecieron sucursales en algunos de los municipios del estado. En 1877 fueron abiertas las de Salinas Victoria, Marín y Linares; la matrícula en Marín fue de once alumnos; en Salinas alcanzó la cifra de 22, que eran atendidos por cuatro catedráticos, y su presupuesto llegó a 740 pesos anuales. Estas sucursales funcionaron durante diez años, hasta su clausura en 1887.
De las dependencias más importantes del Colegio conviene mencionar al taller de imprenta, aunque modesto, de que fue dotado en 1864. Todavía en 1890 se hacían allí trabajos de impresión en las dos prensas de que se disponía.
La biblioteca empezó a formarse desde los primeros años. En 1916 el director, Francisco Beltrán, inauguró un local más amplio, aunque sólo tenía 416 volúmenes. Poco más tarde, en 1926, fue enriquecida al adquirirse la biblioteca del ingeniero Ernesto García Ruiz.
Por carecer de laboratorio, las prácticas solían hacerse en la botica del doctor Eusebio Rodríguez. El gobernador Viviano Villarreal adquirió, en 1881, un gabinete de física y un laboratorio de química, comprados en Hamburgo. Poco después, en 1889, fue inaugurado el Museo de Historia Natural, adquirido en París por el gobernador Bernardo Reyes. Sólo de mineralogía llegó a tener más de dos mil muestras. En 1902 fue establecido en el patio un jardín botánico, donde fueron plantadas 150 moreras, para la cría de gusanos de seda. Tuvo también el colegio un observatorio meteorológico, creado en 1887, que publicó, aunque por breve tiempo, un Boletín mensual.
Desde la iniciación de cursos, en 1859, había quedado incorporada al plantel la Escuela de Jurisprudencia, que fue separada del Seminario donde funcionaba desde 1824. También fue agregada la Escuela de Medicina, fundada por José Eleuterio González en el mismo año de 1859. Ambas escuelas funcionaron allí durante casi veinte años, dando al colegio el carácter de pequeña universidad. Por decreto del 12 de octubre de 1877, Leyes y Medicina fueron segregadas para funcionar por sí solas.
Hubo otra cátedra importante, la de agrimensura, establecida en 1869 por el ingeniero Francisco L. Mier y dedicada a formar ingenieros topógrafos. Lamentablemente no prosperó. Mier continuó preparando al único alumno, Miguel E Martínez, hasta su recepción como ingeniero topógrafo e hidromensor.
