Al sur de Nuevo León, la alcaldía mayor más antigua fue la de Río Blanco. Originalmente sólo incluyó las misiones de San José de Río Blanco (General Zaragoza) y la de Santa María de los Ángeles del Río Blanco (Aramberri). En la década de 1650 ya era alcalde mayor el general Fernando Sánchez de Zamora. Posteriormente le fueron agregados San Pablo de los Labradores (Galeana), San Antonio de los Llanos (Hidalgo, Tamaulipas) y San Francisco de Matehuala. Labradores fue elevada a alcaldía mayor en 1730. La de los Llanos, Escandón la asignó arbitrariamente a la jurisdicción de Tamaulipas, y la de Matehuala incluyendo Cedral, Carboneras, las Vacas y Sandi, que perteneció a Nuevo León hasta 1738, quedó en ese año en la jurisdicción de Charcas. La alcaldía mayor de Río Blanco fue de suma importancia por la extraordinaria riqueza ganadera que durante los siglos XVII y XVIII dio origen a las grandes haciendas, a las cuales nos referimos en capítulo aparte.
Otra alcaldía fue formada en aquella región, con los valles del Pilón (Montemorelos) y de la Mota (General Terán), en 1730, con sede en el primero. De ese modo quedaron separados de la de Cadereyta. En el de la Mota hubo siempre teniente de alcalde hasta 1821. El primer alcalde mayor de Pilón fue Juan Cantú; entre los más notables posteriores figuran: Francisco Gómez de Castro (1761), Ignacio García Dávila (1774) y Lucas Antonio Cantú (1780).
