Como dijimos, Nuño de Guzmán pretendió organizar la sociedad de Culiacán y Chametla según el modelo que Cortés había impuesto en el altiplano central de México y que había producido muy buenos resultados para los conquistadores. Esto es, fundó villas españolas, nombró gobernantes, repartió a las comunidades indígenas en encomiendas y otorgó mercedes de tierras y aguas a los vencedores, a cada uno según las aportaciones que había hecho para la empresa; obviamente, reservó para sí lo mejor de lo arrebatado a los vencidos. Las condiciones culturales y demográficas de los totorames y los tahues eran semejantes a las de los indígenas del altiplano central y del occidente de México, así que había fundadas esperanzas de que esta dominación diese a los españoles los resultados apetecidos; sin embargo, las cosas no ocurrieron de ese modo porque situaciones imprevistas vinieron a frustrar las expectativas de los conquistadores, como ahora veremos.
El acontecimiento más grave que sobrevino a la entrada de los españoles fue la propagación de las enfermedades transmitidas por las huestes de Nuño de Guzmán: viruela, sarampión y fiebres intestinales. La mayor epidemia de que se tiene noticia ocurrió en los años de 1535 y 1536 en ambas provincias. De los 200 000 indígenas tahues que, según se calcula, había en 1530, sólo quedaban 16 000 en 1548 y se redujeron a 8 000 en 1570. De los 210 000 totorames que había en 1530 quedaban 5 000 en 1565, después de otra epidemia que azotó a la región; en 1572 sólo había 2 000 totorames. La muerte de los indios por las enfermedades contagiadas por los españoles ocurrió en todos los lugares a donde éstos llegaron; las pestes se propagaban rápidamente entre los habitantes que carecían de defensas biológicas contra las enfermedades europeas. En mayor o menor grado, todos los indios conquistados sufrieron contagios, pero en el caso de los totorames y los tahues la epidemia fue tan grave que bien puede calificarse de catastrófica.
En la provincia de Culiacán los indios sobrevivientes quedaron sujetos a encomienda, dedicados a las actividades agrícolas artesanales y de servicio a los españoles. Los vecinos de la villa de San Miguel vivían de los tributos pagados por los indios de sus encomiendas; algunos se dedicaron a la ganadería y los menos al laboreo de minas, porque fueron muy pocas las que se encontraron en la provincia. La más grande de las minas se llamó Las Vírgenes, y quizá se ubicó en el sitio donde hoy está Cosalá. La provincia de Culiacán era sumamente pobre en comparación con las provincias de la Nueva España. La razón principal de tal atraso fue la falta de población, no sólo de trabajadores indígenas, sino también de españoles. En efecto, la villa de San Miguel se fue despoblando por muerte o deserción de los vecinos; de los 96 españoles que había en 1531 sólo quedaban 25 en 1550. La provincia de Culiacán no ofrecía atractivos para los buscadores de riqueza pronta y fácil.
En la provincia de Chametla la situación fue peor que en Culiacán. Los españoles de la villa del Espíritu Santo desertaron en su totalidad; los indios totorames se extinguieron a causa de las enfermedades, y muchos xiximes bajaron de la sierra para ocupar los lugares ahora deshabitados. Hacia mediados del siglo XVI, la provincia de Chametla dejó de existir y el territorio entre los ríos Piaxtla y De las Cañas volvió a ser tierra de guerra fuera del control de los españoles.
Nuño de Guzmán había dejado al clérigo Alonso Gutiérrez en la villa de San Miguel de Culiacán para que atendiera a los españoles y evangelizara a los indios, pero nada más sabemos de él. Por un informe del obispo de Guadalajara, a cuya diócesis pertenecía la provincia de Culiacán, sabemos que en 1545 hubo un convento de frailes franciscanos en la villa de San Miguel, pero que desapareció a fines del siglo XVI. Otros religiosos de la misma orden se establecieron en Acaponeta, hoy estado de Nayarit, desde donde se ocupaban de la evangelización de los indígenas que habitaban en lo que había sido la provincia de Chametla. En las provincias de Culiacán y de Chametla los eclesiásticos tuvieron una presencia muy escasa y casi nula intervención en asuntos políticos y económicos, a diferencia de otras regiones de Nueva España, donde la participación de clérigos y religiosos fue predominante.
